KPV - Material educativo

La KPV es un péptido natural derivado de la hormona estimulante de los melanocitos alfa (alfa-MSH). Consta de tres aminoácidos: lisina, prolina y valina. Derivado de la hormona estimulante de los alfa-melanocitos (alfa-MSH), el KPV tiene potentes propiedades antiinflamatorias que pueden reducir significativamente la inflamación modulando la respuesta inmunitaria.

El artículo explora los antecedentes, el mecanismo de acción, la dosificación, los efectos secundarios, las citas de investigaciones, los estudios de casos y las recomendaciones para posibles aplicaciones.

Los péptidos, como la oxitocina, las endorfinas, la KPV, las encefalinas y otros, son cadenas cortas de aminoácidos, que contienen menos de 50 aminoácidos. Se encuentran de forma natural en la naturaleza y desempeñan diversas funciones en los sistemas biológicos, por ejemplo, como hormonas, neurotransmisores y moléculas de señalización. El descubrimiento de los péptidos se remonta a principios del siglo XX, cuando los científicos empezaron a identificar y aislar pequeños fragmentos de proteínas de diversas fuentes.

Uno de los primeros péptidos descubiertos fue la oxitocina, una hormona aislada de la hipófisis posterior en 1906. En los años siguientes, los científicos siguieron identificando y estudiando nuevos péptidos, entre ellos las endorfinas, descubiertas en la década de los 70. Otros péptidos importantes descubiertos en esta época fueron las encefalinas y la sustancia P. Los avances en las técnicas modernas de síntesis y secuenciación de péptidos han permitido realizar progresos significativos en este campo de investigación. Como resultado, los investigadores han identificado varios tripéptidos relacionados con la hormona estimulante de los melanocitos alfa (α-MSH). Estos péptidos incluyen KPV (lisina, prolina, valina) y AGRP (proteína relacionada con Agouti), así como tripéptidos sintéticos como MT-II (Melanotan II) y PT-141 (Bremelanotide). Éstos han demostrado tener aplicaciones terapéuticas potenciales en diversas áreas, como agentes antiinflamatorios, antimicrobianos, terapias contra el cáncer y tratamiento de trastornos neurológicos.

Posibles beneficios para la salud del tripéptido KPV

El tripéptido KPV debe estudiarse más a fondo en seres humanos. No obstante, según los estudios realizados en animales y en laboratorio, presenta los siguientes beneficios potenciales para la salud:

• Se ha descubierto que el tripéptido KPV tiene potentes propiedades antiinflamatorias y antipiréticas, que pueden ayudar a reducir el dolor, la hinchazón y la fiebre asociados a diversas enfermedades crónicas. El tripéptido KPV actúa inhibiendo la producción de citoquinas inflamatorias y las vías de señalización responsables de la inflamación y la fiebre;
• Además de sus efectos antiinflamatorios, también se ha descubierto que el tripéptido KPV tiene importantes beneficios para la salud gastrointestinal. Puede ayudar a mejorar la homeostasis intestinal, modular la flora intestinal y aliviar los síntomas asociados a la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), la colitis ulcerosa (CU) y el síndrome del intestino irritable (SII);
• Se ha demostrado que el tripéptido KPV tiene un efecto positivo en la cicatrización de heridas debido a sus fuertes propiedades antiinflamatorias. Puede acelerar el proceso de cicatrización de las heridas y, a diferencia de otros tratamientos, no provoca pigmentación de la piel. Además, el efecto inmunoestimulante del tripéptido KPV puede reducir el riesgo de infección durante el proceso de regeneración de la herida;
• Las propiedades antimicrobianas del tripéptido KPV también lo convierten en un agente potencial para la prevención y el tratamiento de diversas enfermedades infecciosas causadas por microbios como el Staphylococcus aureus y la Candida albicans. Estos microbios son responsables de muchas infecciones, y las propiedades antibacterianas del tripéptido KPV pueden ayudar a prevenirlas y tratarlas;
• También se ha descubierto que el tripéptido KPV tiene efectos beneficiosos para la salud de la piel. Sus efectos antiinflamatorios pueden mejorar afecciones cutáneas como la inflamación, la irritación y la dermatitis alérgica de contacto. Además, sus propiedades antibacterianas pueden ayudar a prevenir y tratar infecciones cutáneas;
• Además, se ha descubierto que el tripéptido KPV tiene beneficios potenciales para la salud cerebral. Puede proteger la integridad de las neuronas de los mediadores inflamatorios, previniendo así la neuroinflamación y otras afecciones neurodegenerativas. El tripéptido KPV tiene muchos beneficios potenciales para la salud, lo que lo convierte en un compuesto prometedor para futuras investigaciones y desarrollos.

KPV: Mecanismo de acción

La KPV actúa suprimiendo la producción de citocinas proinflamatorias como el TNF-alfa y la IL-6, responsables de la respuesta inflamatoria del organismo. Tanto los estudios de laboratorio como los realizados en animales han confirmado que el KPV reduce la producción de citocinas proinflamatorias como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), la interleucina 6 (IL-6) y el óxido nítrico (NO), y suprime la activación del factor de transcripción nuclear NF kappa B (NF-κB) en queratinocitos humanos y células monocitoides. Además, se descubrió que tenía un efecto similar al de la melanotropina en la supresión de la activación del NF-κB. También se demostró que el estereoisómero de la KPV, la KdPV, suprime la activación de NF-κB inducida por LPS en células alveolares de rata. Otros péptidos y estereoisómeros relacionados muestran una actividad antiinflamatoria más débil que la KPV.

Investigación sobre el péptido KPV

KPV y enfermedad inflamatoria intestinal (EII)

En estudios con animales, se demostró que el tripéptido KPV, derivado de la melanocortina, tenía efectos antiinflamatorios significativos en dos modelos de colitis, DSS y CD45RB (hi). En el modelo DSS, el tratamiento con KPV produjo una recuperación más temprana, un aumento de peso significativo y una reducción de la infiltración inflamatoria y de la actividad de la mieloperoxidasa (MPO) en el tejido colónico. El tratamiento con KPV también condujo a la recuperación, la recuperación de peso y la reducción de los cambios inflamatorios en la colitis CD45RB (hi). Este estudio sugirió que la KPV puede ser una opción terapéutica prometedora para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), y los efectos de la KPV parecen ser parcialmente independientes de la señalización MC1R [1].

Un estudio reciente ha descubierto que el KPV tiene propiedades antiinflamatorias que pueden ser beneficiosas para el intestino. El estudio descubrió que el transportador de proteínas hPepT1 puede transportar KPV, lo que le permite entrar en las células epiteliales intestinales y en las células inmunitarias. Una vez dentro, la KPV inhibe la activación de las vías NF-κB y MAPK, que son vías de señalización importantes. El KPV también reduce la secreción de citoquinas proinflamatorias. El estudio llevó a cabo experimentos con ratones, en los que se observó que la administración oral de KPV reducía la colitis y la inflamación. El estudio también sugiere que la hPepT1 desempeña un papel importante en la mediación de los efectos antiinflamatorios de la KPV, y que las células inmunitarias también pueden reducir la inflamación a través de la KPV. En conjunto, estos estudios destacan el potencial de la VPK como tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) [2].

En el último estudio, los investigadores diseñaron nanopartículas para transportar el tripéptido antiinflamatorio KPV al colon y evaluar su eficacia terapéutica en el tratamiento de la colitis en ratones. Los experimentos in vitro e in vivo demostraron que la NP-KPV reducía las respuestas inflamatorias y protegía a los ratones de parámetros inflamatorios e histológicos. Estos resultados sugieren que las NP pueden servir como sistema de administración de fármacos capaz de superar las barreras fisiológicas y administrar agentes antiinflamatorios, como la KPV, a las zonas inflamadas. Esto podría constituir un nuevo tratamiento innovador para la EII [3].

KPV y enfermedades inflamatorias, autoinmunes y alérgicas

En un modelo de hipersensibilidad de contacto en ratones, la alfa-MSH y la KPV inhibieron la sensibilización y la provocación de la respuesta inmunitaria e indujeron la tolerancia específica al hapteno. Estos resultados sugieren que la KPV y los péptidos relacionados pueden representar potencialmente un futuro enfoque terapéutico para diversas enfermedades inflamatorias, autoinmunes y alérgicas [4].

KPV y colitis ulcerosa

Según estudios con animales, un hidrogel conocido como PMSP derivado de cierto tipo de ácido fue un portador eficaz de KPV, en el tratamiento de la colitis ulcerosa (CU). El PMSP fue capaz de adherirse al colon inflamado, preservando la bioactividad del KPV. Además, también proporcionó una mejor estabilidad incluso a altas temperaturas. Las ratas con colitis ulcerosa tratadas con PMSP-KPV presentaron menos síntomas y mostraron una restauración de la barrera epitelial colónica. Además, la PMSP-KPV tuvo un efecto positivo sobre la flora intestinal al aumentar la abundancia de microorganismos beneficiosos [5].

En otro estudio, se observó que el hidrogel de KPV/SH-PGA era eficaz para aliviar los síntomas de la colitis, promover la regeneración del colon y reducir la expresión de citocinas proinflamatorias. Se concluyó que el hidrogel de KPV/SH-PGA puede ser una estrategia prometedora para el tratamiento de la colitis ulcerosa [6].

En un estudio con animales, las nanopartículas (NPs) poliméricas cargadas con KPV mostraron un efecto de aceleración de la cicatrización de la mucosa y alivio de la inflamación sin toxicidad para las células intestinales. Cuando se encapsuló en un hidrogel y se administró por vía oral a ratones, el sistema HA-KPV-NP/hidrogel mostró una mayor eficacia terapéutica en el tratamiento de la colitis ulcerosa que el sistema KPV-NP/hidrogel solo, lo que indica el potencial de la administración dirigida de KPV en el tratamiento de la CU [7].

KPV y cáncer

En un estudio con animales se observó que los ratones con sobreexpresión del gen transportador intestinal de proteínas 1 (hPepT1) presentaban tumores más grandes y mayor inflamación. En cambio, los ratones con deleción de hPepT1 presentaban un tamaño tumoral y una inflamación reducidos. Además, se observó un aumento de la expresión de hPepT1 en muestras de tejido colorrectal humano procedentes de pacientes con cáncer colorrectal, lo que sugiere que hPepT1 puede ser un tratamiento potencial para el cáncer colorrectal. El estudio también demostró que el tripéptido antiinflamatorio transportado por la KPV hPepT1 prevenía la formación de tumores en ratones de tipo salvaje, pero no tenía ningún efecto en ratones con deleción de hPepT1. Estos resultados sugieren que la KPV podría utilizarse para tratar el cáncer colorrectal a través de su transporte por hPepT1 [8].

KPV y neumonía (asma)

Los investigadores estudiaron los efectos de la KPV y la γ-MSH, un agonista del receptor de melanocortina, en la supresión de la inflamación en el epitelio bronquial de las vías respiratorias humanas. Descubrieron que tanto la KPV como la γ-MSH podían inhibir la señalización de NFκB, la actividad de la metaloproteinasa de matriz-9 y la secreción de IL8 y eotaxina de forma dependiente de la dosis. La KPV suprimió la importación nuclear de p65RelA. Se ha informado de que los péptidos de melanocortina, como la KPV, pueden actuar sobre la inflamación de las vías respiratorias en las enfermedades pulmonares [9].

KPV sintético y células infectadas por el VIH

Un estudio examinó el efecto de la alfa-MSH y su tripéptido KPV sobre la expresión del VIH en células infectadas. El estudio descubrió que las células U1 infectadas por el VIH producían alfa-MSH, que inhibe la expresión del VIH a través del receptor 1 de alfa-MSH (MC1R). La alfa-MSH sintética y la KPV también redujeron la replicación del VIH al inhibir la activación del factor nuclear kappa B a nivel transcripcional. Estos resultados sugieren que concentraciones más elevadas de KPV sintética pueden ser más eficaces para reducir la expresión del VIH en las células infectadas [10].

KPV y neuroinflamación

El péptido neuroinmunomodulador alfa-MSH modula la producción y la acción de las citocinas proinflamatorias en las células inflamatorias del sistema nervioso periférico y central. Las investigaciones informan de que la alfa-MSH [11-13] KPV, un fragmento de la alfa-MSH, también modula la inflamación a través de acciones directas sobre las células periféricas, acciones sobre las células inflamatorias dentro del cerebro y vías antiinflamatorias neuronales descendentes que controlan la inflamación en los tejidos periféricos [11].

KPV y actividad antimicrobiana

Varios estudios han demostrado que el tripéptido K-terminal, (CKPV) 2, es esencial para su eficacia antimicrobiana directa y tiene potencial antimicrobiano. Además, (CKPV) 2, un dímero del péptido, demostró tener actividad antifúngica contra la Candida vaginitis tanto in vitro como in vivo. Además, se descubrió que el tripéptido C-terminal de la α-MSH, que incluye KPV, tiene actividad antimicrobiana contra E. coli, y que la α-MSH tiene actividad antimicrobiana contra los fenotipos planctónicos y de biopelícula de cepas de S. aureus, independientemente de su sensibilidad a la meticilina [12].

En estudios in vitro, se ha demostrado que (CKPV) 2 presenta actividad antimicrobiana contra bacterias Gram-positivas y Gram-negativas, así como contra varias cepas fúngicas, incluida Candida albicans. Se cree que la actividad antimicrobiana de (CKPV) 2 se debe a su capacidad de alterar la membrana celular de los microorganismos, provocando la muerte celular [12, 13]. La alfa-MSH y su fragmento KPV han mostrado actividad inhibidora contra Staphylococcus aureus, una bacteria grampositiva, y Candida albicans, una levadura, en pruebas de su actividad antimicrobiana [12, 13].

KPV y cicatrización de heridas

Se observó que la KPV favorece la cicatrización de heridas epiteliales corneales en conejos y puede unirse al óxido nítrico (NO) en el tejido corneal. Tras la administración tópica de KPV, se observó un número significativamente mayor de pequeños defectos epiteliales corneales y una reepitelización completa en comparación con el grupo de control. El posible efecto terapéutico de la VPK se bloqueó mediante el uso de L-NAME, un inhibidor de la óxido nítrico sintasa. Este estudio in vitro concreto indicó que la VPK aumentaba la viabilidad celular en las células epiteliales de la córnea de conejo [14].

KPV y fiebre

Se determinó la importancia de la secuencia de aminoácidos 11-13 en la α-MSH para su efecto antipirético. Se administró lisina, prolina y valina (KPV) a conejos febriles por vía central y periférica. Los resultados mostraron que la KPV reducía la fiebre tras su administración tanto central como periférica. Esto indicaba que la secuencia 11-13 forma parte de la secuencia de comunicación α-MSH para su actividad antipirética. Sin embargo, la KPV fue menos potente que la molécula madre, lo que sugiere que otras partes de la molécula son necesarias para el efecto antipirético completo [15].

Ruta de aplicación

Se dispone de datos limitados de estudios en humanos que indiquen la dosis y la vía de administración adecuadas del KPV, ya que la mayoría de los estudios sobre este tripéptido se han realizado en roedores.

Según los datos disponibles, la VPK puede administrarse eficazmente mediante crema tópica, inyección, por vía transdérmica u oral a través de cápsulas o aerosol. El método de administración más adecuado depende de la zona específica que se desee afectar. En la forma oral, el KPV puede ayudar a aliviar los problemas intestinales. La forma inyectable del KPV suele administrarse para obtener un efecto antiinflamatorio sistémico.

Efectos secundarios del tripéptido KPV

Según diversos estudios con animales, el KPV se tolera bien en general. Sin embargo, como ocurre con cualquier suplemento o medicamento, existen posibles efectos secundarios en forma de molestias gastrointestinales e hipersensibilidad al KPV.

Hay que señalar que se necesitan más investigaciones sobre los efectos y perjuicios de la VPK en los seres humanos, por lo que se debe tener precaución al utilizar este péptido.

Se recomienda empezar con una dosis baja y aumentarla gradualmente según se tolere, vigilando al mismo tiempo los posibles efectos secundarios. No se recomienda tomar KPV si la receptora está en periodo de lactancia, embarazada o planea quedarse embarazada.

Aunque la KPV ha demostrado beneficios potenciales prometedores para la salud en estudios con animales, se necesita más investigación para determinar su eficacia y seguridad en humanos.

Dosificación del tripéptido KPV

No se especifica la dosis de KPV como suplemento, ya que faltan estudios en humanos. A efectos de investigación, a continuación se presenta un protocolo de ejemplo para los investigadores que deseen administrar KPV para observar su efecto en la reducción de la inflamación y la aceleración de la cicatrización de heridas y la irritación cutánea [15].

Dosis diaria: Según estudios en animales, administrar 200-400mcg de KPV por inyección subcutánea/parental.

Frecuencia de dosificación: Administrar diariamente.

Duración: Servir hasta obtener el resultado deseado.

Si se produce o empeora la irritación cutánea, debe interrumpirse la administración de KPV tripéptido. Un vial de KPV que contenga 5 mg es suficiente para un período de tratamiento de 25 días según este protocolo.

Tenga en cuenta que éste es sólo un protocolo de ejemplo. La dosis adecuada y el momento de administración de la KPV pueden variar en función de los objetivos específicos del estudio y de los sujetos. También es importante consultar con su profesional sanitario y cumplir todas las directrices y normativas éticas aplicables a la realización de investigaciones con seres humanos.

Resumen

Según los datos de diversos estudios, el péptido KPV tiene aplicaciones potenciales en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), la colitis ulcerosa (CU) y otras enfermedades inflamatorias, autoinmunes y alérgicas. El KPV presenta propiedades antiinflamatorias que pueden beneficiar al intestino, los nervios y los pulmones. Puede inhibir la activación de las vías de señalización inflamatoria y reducir la secreción de citoquinas proinflamatorias. La KPV puede transportarse a los focos de inflamación mediante sistemas de administración de fármacos como nanopartículas e hidrogeles. También se ha descubierto que la KPV tiene un efecto antiinflamatorio único, que puede producirse a través de la inhibición de la función de la IL-1beta. Además, la KPV tiene potencial en el tratamiento del cáncer, ya que su acción se une a la proteína hPepT1, que se sobreexpresa en pacientes con cáncer colorrectal.

Además, el VPK puede contribuir a la salud neuronal, presentar actividad antimicrobiana y favorecer la cicatrización de heridas. Algunos estudios sugieren que el KPV puede tener propiedades antipiréticas, ayudando potencialmente a reducir la fiebre. Sin embargo, es importante recordar que la investigación disponible sobre el KPV es aún limitada y se necesita más para comprender plenamente sus posibles beneficios y los riesgos asociados.

Descargo de responsabilidad

Este artículo se ha escrito para educar y concienciar sobre la sustancia de la que se habla. Es importante señalar que se trata de una sustancia y no de un producto específico. La información contenida en el texto se basa en los estudios científicos disponibles y no pretende ser un consejo médico ni promover la automedicación. Se aconseja al lector que consulte a un profesional de la salud cualificado para todas las decisiones relacionadas con la salud y el tratamiento.

Fuentes:

1. Kannengiesser, K., Maaser, C., Heidemann, J., Luegering, A., Ross, M., Brzoska, T., Bohm, M., Luger, T. A., Domschke, W., & Kucharzik, T. (2008). Melanocortin-derived tripeptide KPV has anti-inflammatory potential in murine models of inflammatory bowel disease. Enfermedades inflamatorias intestinales, 14(3), 324-331. https://doi.org/10.1002/ibd.20334
2. Dalmasso G, Charrier-Hisamuddin L, Nguyen HT, Yan Y, Sitaraman S, Merlin D. La captación del tripéptido KPV mediada por PepT1 reduce la inflamación intestinal. Gastroenterology. 2008 Jan;134(1):166-78. doi: 10.1053/j.gastro.2007.10.026. Epub 2007 Oct 17. PMID: 18061177; PMCID: PMC2431115.
3. Laroui, H., Dalmasso, G., Nguyen, H. T., Yan, Y., Sitaraman, S. V., & Merlin, D. (2010). Drug-loaded nanoparticles targeted to the colon with polysaccharide hydrogel reduce colitis in a mouse model. Gastroenterology, 138(3), 843-53.e532. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2009.11.003
4. Luger, T. A., Scholzen, T. E., Brzoska, T., & Böhm, M. (2003). New insights into the functions of alpha-MSH and related peptides in the immune system. Anales de la Academia de Ciencias de Nueva York, 994, 133-140. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2003.tb03172.x
5. Zhao, Y., Xue, P., Lin, G., Tong, M., Yang, J., Zhang, Y., Ran, K., Zhuge, D., Yao, Q., & Xu, H. (2022). A KPV-binding double-network hydrogel restores gut mucosal barrier in an inflamed colon. Acta biomaterialia, 143, 233-252. https://doi.org/10.1016/j.actbio.2022.02.039
6. Sun, J., Xue, P., Liu, J., Huang, L., Lin, G., Ran, K., Yang, J., Lu, C., Zhao, Y. Z., & Xu, H. L. (2021). Self-Cross-Linked Hydrogel of Cysteamine-Grafted γ-Polyglutamic Acid Stabilized Tripeptide KPV for Alleviating TNBS-Induced Ulcerative Colitis in Rats. ACS biomaterials science & engineering, 7(10), 4859-4869. https://doi.org/10.1021/acsbiomaterials.1c00792
7. Xiao, B., Xu, Z., Viennois, E., Zhang, Y., Zhang, Z., Zhang, M., Han, M. K., Kang, Y., & Merlin, D. (2017). La administración dirigida por vía oral del tripéptido KPV a través de nanopartículas funcionalizadas con ácido hialurónico alivia eficazmente la colitis ulcerosa. Terapia molecular: la revista de la Sociedad Americana de Terapia Génica, 25(7), 1628-1640. https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2016.11.020
8. Viennois, E., Ingersoll, S. A., Ayyadurai, S., Zhao, Y., Wang, L., Zhang, M., Han, M. K., Garg, P., Xiao, B., & Merlin, D. (2016). Critical role of PepT1 in promoting colitis-associated cancer and therapeutic benefits of the anti-inflammatory PepT1-mediated tripeptide KPV in a murine model. Gastroenterología y hepatología celular y molecular, 2(3), 340-357. https://doi.org/10.1016/j.jcmgh.2016.01.006
9. Land S. C. (2012). Inhibition of cellular and systemic inflammation cues in human bronchial epithelial cells by melanocortin-related peptides: mechanism of KPV action and a role for MC3R agonists. Revista internacional de fisiología, fisiopatología y farmacología, 4(2), 59-73.
10. Barcellini, W., Colombo, G., La Maestra, L., Clerici, G., Garofalo, L., Brini, A. T., Lipton, J. M., & Catania, A. (2000). Alpha-melanocyte-stimulating hormone peptides inhibit HIV-1 expression in chronically infected promonocytic U1 cells and in agutely infected monocytes. Journal of leukocyte biology, 68(5), 693-699.
11. Ichiyama, T., Sato, S., Okada, K., Catania, A., & Lipton, J. M. (2000). El péptido neuroinmunomodulador alfa-MSH. Anales de la Academia de Ciencias de Nueva York, 917, 221-226. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2000.tb05386.x
12. Singh M, Mukhopadhyay K. Alpha-melanocyte stimulating hormone: an emerging anti-inflammatory antimicrobial peptide. Biomed Res Int. 2014;2014:874610. doi: 10.1155/2014/874610. epub 2014 Jul 23. PMID: 25140322; PMCID: PMC4130143.
13. Catania, A., Cutuli, M., Garofalo, L., Carlin, A., Airaghi, L., Barcellini, W., & Lipton, J. M. (2000). The neuropeptide alpha-MSH in host defence. Anales de la Academia de Ciencias de Nueva York, 917, 227-231. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2000.tb05387.x
14. Bonfiglio, V., Camillieri, G., Avitabile, T., Leggio, G. M., & Drago, F. (2006). Effects of the COOH-terminal tripeptide alpha-MSH(11-13) on corneal epithelial wound healing: role of nitric oxide. Experimental eye research, 83(6), 1366-1372. https://doi.org/10.1016/j.exer.2006.07.014
15. Brzoska, Thomas; Luger, Thomas A.; Maaser, Christian; Abels, Christoph; Böhm, Markus (2008). α-Melanocyte-Stimulating Hormone and Related Tripeptides: Biochemistry, Anti-inflammatory and Protective Effects in Vitro and in Vivo , and Future Perspectives for the Treatment of Immune-Mediated Inflammatory Diseases. Endocrine Reviews, 29(5), 581-602. doi:10.1210/er.2007-0027