Methylene blue - Educational materials

Błękit metylenowy (MB) to związek chemiczny (chlorek 3,7-bis(dimetyloamino)-fenotiazyny-5-ium) o szerokim zakresie zastosowań medycznych [1]. Po raz pierwszy został wyprodukowany przez Heinricha Caro jako barwnik tekstylny, ale naukowcy szybko odkryli, że może być przydatny w medycynie. Wczesne badania wykazały, że MB może być stosowany jako barwnik medyczny do podświetlania komórek pod mikroskopem, a później naukowcy tacy jak Ehrlich i Guttman odkryli, że jest skuteczny w leczeniu malarii. Odkrycie to sprawiło, że MB stał się ważnym lekiem w wielu kampaniach wojskowych, mimo że miał dziwny efekt uboczny w postaci zabarwienia moczu na niebiesko. Chociaż ten efekt uboczny nie był popularny wśród żołnierzy, miał zaskakujące zastosowanie w psychiatrii. Lekarze dodawali MB do leków, aby sprawdzić, czy pacjenci przyjmują swoje recepty, ponieważ niebieski kolor moczu potwierdzał przestrzeganie zaleceń [2, 3]. Ostatecznie naukowcy odkryli, że MB sama w sobie ma działanie uspokajające, co doprowadziło do jej zastosowania w leczeniu psychiatrycznym i przyczyniło się do opracowania wczesnych leków przeciwpsychotycznych. Obecnie MB jest zatwierdzony przez Food and Drug Administration do leczenia methemoglobinemii, zaburzenia krwi, w którym upośledzone jest dostarczanie tlenu, a także stosowany w leczeniu encefalopatii wywołanej ifosfamidem, skutku ubocznego niektórych terapii przeciwnowotworowych. Inne zastosowania MB obejmują leczenie infekcji dróg moczowych u pacjentów w podeszłym wieku, malarii u dzieci oraz przypadków wstrząsu wazoplegicznego, w których zawodzi leczenie oparte na adrenalinie. Oprócz zastosowań terapeutycznych, MB jest powszechnie stosowany jako barwnik znacznikowy w chirurgii, aby pomóc w wizualizacji tkanek [1-3]. W ostatnich latach błękit metylenowy jest intensywnie badany pod kątem jego potencjału w leczeniu neurologicznym, wykazując korzyści w leczeniu psychozy oraz poprawie pamięci i funkcji poznawczych w stanach takich jak choroba Alzheimera.

Methylene blue for brain health (human and animal studies)

Ostatnie badania wykazały, że błękit metylenowy (MB) może pomóc w schorzeniach związanych z mózgiem, chroniąc neurony, zwiększając aktywność przeciwutleniaczy i poprawiając funkcjonowanie mitochondriów. Pierwotnie stosowany w innych terapiach medycznych, MB poprawia pamięć, chroni komórki mózgowe i zmniejsza stan zapalny w chorobach takich jak choroba Alzheimera, urazy mózgu i udary. Wspomaga energię mózgu i zwalcza stres oksydacyjny, dzięki czemu jest użyteczną opcją dla zdrowia i ochrony mózgu. MB skutecznie dociera do mózgu, zwłaszcza po podaniu dożylnym (IV), które zapewnia wyższe stężenia niż dawki doustne. MB gromadzi się w różnych tkankach, w tym w mózgu, gdzie jego poziom może być nawet dziesięciokrotnie wyższy niż we krwi w ciągu zaledwie godziny od wstrzyknięcia. W organizmie szybko rozprzestrzenia się do płuc, wątroby, nerek i serca. Naukowcy opracowali również zmodyfikowaną formę MB, która jeszcze lepiej przenika do mózgu i jest obecnie testowana w badaniach klinicznych. Zarówno badania na ludziach, jak i na zwierzętach wykazały, że błękit metylenowy wspiera zdrowie mózgu na różne sposoby. Obejmują one zwiększenie funkcji mitochondriów, poprawę metabolizmu tlenu i ochronę przed związanym z wiekiem pogorszeniem funkcji poznawczych. Podczas badania klinicznego Rodriguez i wsp. (2016) przeprowadzili randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kliniczne w celu oceny wpływu MB na uwagę i pamięć u zdrowych osób. Po podaniu niskich dawek MB, funkcjonalny rezonans magnetyczny ujawnił zwiększoną aktywność w obszarach mózgu związanych z uwagą i przetwarzaniem pamięci, takich jak kora wyspowa i kora przedczołowa. Co ciekawe, uczestnicy wykazali również 7% poprawę w dokładności odzyskiwania pamięci [4]. Wyniki te potwierdzają potencjał MB do poprawy funkcji mózgu i pamięci w zdrowych populacjach. Ponadto Rodriguez i wsp. (2017) w innym badaniu stwierdzili, że MB zmniejszył przepływ krwi w niektórych obszarach mózgu związanych z zadaniem. Co ważniejsze, MB wzmocnił połączenia w regionach związanych z percepcją i pamięcią podczas odpoczynku [5]. Sugeruje to, że MB może modulować sieci mózgowe, potencjalnie poprawiając funkcje poznawcze. In addition, Telch et al (2014) conducted a badanie kliniczne na ludziach w celu zbadania wpływu MB na wygaszanie strachu i pamięć. Dorośli z klaustrofobią zostali losowo przydzieleni do otrzymywania 260 mg MB lub placebo bezpośrednio po sesjach terapii ekspozycyjnej [6]. Miesiąc później uczestnicy, którzy początkowo mieli niski poziom strachu, wykazywali znacznie mniejszy strach, jeśli otrzymali MB w porównaniu z placebo. MB wzmocnił również przypadkową pamięć kontekstową, co sugeruje lepszą retencję pamięci. Jednak osoby z wyższym poziomem lęku po treningu doświadczyły mniejszych korzyści lub nawet pogorszenia, co wskazuje, że MB może być najbardziej skuteczny, gdy jest podawany po udanej terapii ekspozycyjnej. Co więcej, Alda i wsp. (2017) przeprowadzili sześciomiesięczne badanie krzyżowe z podwójnie ślepą próbą w celu zbadania błękitu metylenowego (MB) jako dodatkowego leczenia objawów rezydualnych w chorobie afektywnej dwubiegunowej [7]. Trzydziestu siedmiu uczestników leczonych lamotryginą otrzymywało niską dawkę (15 mg) lub aktywną dawkę (195 mg) MB. Badanie wykazało, że aktywna dawka (195 mg) MB znacząco zmniejszyła objawy depresji zarówno w skali Montgomery’ego-Åsberga, jak i Hamiltona (P = 0,02 i P = 0,05). Objawy lękowe również uległy znacznej poprawie (P = 0,02), podczas gdy objawy manii pozostały stabilne przez cały czas. Chociaż MB nie miał znaczącego wpływu na objawy poznawcze, to był dobrze tolerowany z łagodnymi skutkami ubocznymi. Odkrycia te sugerują potencjał MB w łagodzeniu depresji i lęku w chorobie afektywnej dwubiegunowej, gdy jest stosowany wraz ze standardowym leczeniem Domínguez-Rojas i wsp. (2022) zgłosili zastosowanie MB jako terapii ratującej życie u pacjenta pediatrycznego z opornym na leczenie wstrząsem septycznym spowodowanym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych wywołanym przez Listeria [8]. MB szybko poprawił hemodynamikę, umożliwiając skuteczne odstawienie wazopresorów i normalizację poziomu mleczanów. Chociaż u pacjenta wystąpiły następstwa neurologiczne związane z zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, nie zgłoszono żadnych działań niepożądanych MB. Przypadek ten podkreśla potencjał MB w leczeniu ciężkiej wazoplegii, gdy inne terapie zawodzą, chociaż potrzebne są dalsze badania. W innym studium przypadku Gharaibeh i wsp. (2019) zbadali schemat zapobiegania encefalopatii wywołanej ifosfamidem (IIE) u pacjenta z rakiem [9]. Schemat łączył błękit metylenowy (50 mg co 6 godzin), tiaminę i nawodnienie przed chemioterapią. MB skutecznie zmniejszył powikłania neurologiczne, umożliwiając pacjentowi ukończenie chemioterapii bez znaczącej encefalopatii. Przypadek ten pokazuje potencjalną rolę MB w zapobieganiu IIE i ułatwianiu trwającego leczenia raka. W badaniu przeprowadzonym w 2016 r. przez Gureeva i in. naukowcy odkryli, że leczenie myszy błękitem metylenowym przez 60 dni zmniejszyło związany z wiekiem spadek aktywności fizycznej, eksploracji i zachowań lękowych [10]. Leczenie zwiększyło również reaktywne formy tlenu (ROS) w mitochondriach mózgu, co aktywowało szlak sygnałowy Nrf2/ARE. Aktywacja ta poprawiła biogenezę i funkcję mitochondriów oraz przywróciła ważne geny mitochondrialne, takie jak NRF1, MTCOX1, TFAM i SOD2, zwiększając ogólną odporność mitochondriów. Wyniki te podkreślają potencjał błękitu metylenowego jako środka ochronnego przed związanym z wiekiem osłabieniem mózgu. In another animal study Riha i wsp. (2005) ocenili wpływ różnych dawek MB na pamięć i zużycie tlenu w mózgu u szczurów [11]. Dawka 4 mg/kg była optymalna, poprawiając rozpoznawanie obiektów i habituację bez behawioralnych skutków ubocznych, podczas gdy wyższe dawki powodowały niespecyficzne efekty. MB zwiększał również zużycie tlenu w mózgu w sposób zależny od dawki, korelując ze zwiększoną retencją pamięci. Wyniki potwierdzają, że MB poprawia pamięć poprzez wpływ na metabolizm tlenu w mózgu. Co więcej, Callaway i wsp. (2004) badali wpływ błękitu metylenowego na aktywność mitochondriów i pamięć u szczurów [12]. Niska dawka 1 mg/kg znacząco zwiększyła aktywność oksydazy cytochromu c 24 godziny po wstrzyknięciu i poprawiła retencję pamięci przestrzennej. Szczury leczone MB wykazywały 66% poprawnych odpowiedzi w labiryncie w porównaniu do 31% w grupie kontrolnej. Odkrycia te wskazują na zdolność MB do poprawy funkcji poznawczych poprzez zwiększenie wydajności mitochondriów. Co więcej, Lin i wsp. (2012) zbadali wpływ MB na funkcje mitochondriów i metabolizm mózgu in vitro oraz w modelach zwierzęcych [13]. Wyniki wykazały, że MB zwiększa mitochondrialne zużycie tlenu, wychwyt glukozy i mózgowy przepływ krwi (CBF), szczególnie w hipokampie i korze ruchowej. W warunkach niskiego poziomu tlenu stwierdzono, że MB zwiększa ekstrakcję tlenu (OEF) o 49% i zmniejsza uszkodzenia oksydacyjne związane z udarem niedokrwiennym. Odkrycia te wspierają MB jako mózgowy wzmacniacz metaboliczny z potencjalnymi zastosowaniami w chorobach neurodegeneracyjnych i regeneracji po udarze. In another study, Tucker i wsp. (2018) dokonali przeglądu roli błękitu metylenowego we wspieraniu funkcji mitochondriów i neuroprotekcji. MB działa jako „cykler redoks” w mitochondriach, pomagając komórkom wydajniej wytwarzać energię, nawet gdy niektóre szlaki mitochondrialne są upośledzone. Zmniejsza stres oksydacyjny i wzmacnia obronę antyoksydacyjną [14]. Klinicznie, MB był stosowany w leczeniu methemoglobinemii poprzez przywracanie prawidłowej funkcji hemoglobiny, co jest widoczne w przypadkach takich jak rodzina „Blue Fugates”. W innym badaniu Wrubel i wsp. (2007) wykazali potencjał MB do poprawy uczenia się i pamięci poprzez jego korzyści metaboliczne [15]. W dawce 1 mg/kg, szczury leczone MB nauczyły się rozróżniać otwory z przynętą i bez przynęty w ciągu trzech dni, w przeciwieństwie do kontroli leczonych solą fizjologiczną. Badanie powiązało również efekty poznawcze MB ze zwiększoną aktywnością oksydazy cytochromu c, kluczowego enzymu mitochondrialnego, która była o 70% wyższa u szczurów leczonych MB. Wyniki te sugerują, że MB wspomaga retencję pamięci poprzez zwiększenie metabolizmu energetycznego mózgu, co czyni go obiecującą interwencją w przypadku wyzwań związanych z uczeniem się Ponadto Haouzi i wsp. (2020) ocenili MB jako leczenie zatrucia siarkowodorem (H2S), które powoduje poważne uszkodzenie mózgu i serca [16]. Właściwości redoks MB pomagają przywrócić mitochondrialną produkcję energii, przeciwdziałając skutkom H2S, który blokuje normalne procesy komórkowe. W badaniach na zwierzętach MB zmniejszyła uszkodzenia neurologiczne, poprawiła zdolności motoryczne i obniżyła śmiertelność. Zdolność MB do przywracania wykorzystania tlenu i redukcji reaktywnych form tlenu (ROS) pozycjonuje go jako potencjalne uniwersalne antidotum na toksyny mitochondrialne, takie jak H2S i cyjanek. Ponadto Zhang i wsp. (2006) zbadali neuroprotekcyjne działanie MB w modelu neuropatii nerwu wzrokowego wywołanej rotenonem, symulując dysfunkcję mitochondriów obserwowaną w chorobach takich jak neuropatia nerwu wzrokowego Lebera [17]. Rotenon powodował znaczną utratę komórek siatkówki, ale jednoczesne leczenie MB w różnych dawkach zapobiegało tej degeneracji w sposób zależny od dawki. Stwierdzono, że MB odwraca stres oksydacyjny i przywraca zużycie tlenu zakłócone przez rotenon. Wyniki te sugerują potencjał MB jako środka terapeutycznego w neuropatii nerwu wzrokowego i innych stanach neurodegeneracyjnych związanych z dysfunkcją mitochondriów. W badaniu Singh i wsp. (2023) badali wpływ błękitu metylenowego (MB) na metabolizm mózgu u ludzi i szczurów, wykorzystując obrazowanie do pomiaru przepływu krwi i zmian metabolicznych [18]. MB podawano dożylnie w dawkach 0,5 i 1 mg/kg u ludzi oraz 2 i 4 mg/kg u szczurów. Co zaskakujące, MB zmniejszał globalny przepływ krwi w mózgu i metabolizm tlenu u ludzi, a także metabolizm glukozy u szczurów, z efektami zależnymi od dawki. Odkrycia te podkreślają potencjalny efekt hormetyczny, w którym MB, w wyższych dawkach, może raczej hamować niż stymulować metabolizm. Badanie sugeruje, że efekty metaboliczne MB mogą być bardziej widoczne w warunkach upośledzenia metabolizmu mózgu niż u zdrowych osób. Ponadto Rojas i wsp. (2009) zbadali wpływ MB na uszkodzenia wywołane neurotoksynami u szczurów [19]. Przy jednoczesnym podawaniu z rotenonem (Rot), neurotoksyną powodującą „udary metaboliczne” w prążkowiu, MB znacząco zmniejszył rozmiar zmian i stres oksydacyjny. MB zachował również aktywność oksydazy cytochromowej w obszarach mózgu związanych z motoryką i utrzymał łączność w obwodach zwojów podstawnych-wzgórzowo-korowych. Pod względem behawioralnym MB poprawił asymetrię ruchową spowodowaną przez Rot. Wyniki te potwierdzają neuroprotekcyjną rolę MB poprzez zmniejszenie stresu oksydacyjnego, zachowanie metabolizmu energetycznego i ochronę sieci neuronowych. Ponadto Gonzalez-Lima i Bruchey (2004) stwierdzili znaczącą rolę MB w poprawie pamięci wygaszania strachu u szczurów [20]. MB (4 mg/kg, dootrzewnowo) podawano codziennie przez pięć dni po treningu wygaszania, co skutkowało znacznie niższymi reakcjami zamrażania na uwarunkowane dźwięki w porównaniu z grupą kontrolną. MB zwiększył również aktywność metaboliczną mózgu w kluczowych obszarach przedczołowych, takich jak kora infralimbiczna, korelując z lepszą retencją pamięci. Sugeruje to, że MB poprawia pamięć wygaszania poprzez zwiększenie metabolizmu energetycznego mózgu i aktywności oksydazy cytochromowej. Co więcej, Bhurtel i wsp. (2018) zbadali wpływ MB w modelach choroby Parkinsona (PD) przy użyciu neurotoksyn MPTP i MPP+ [21]. Wstępne leczenie MB znacznie zmniejszyło utratę neuronów dopaminergicznych, aktywację gleju i niedobór dopaminy. Zwiększyło również poziom neurotroficznego czynnika pochodzenia mózgowego (BDNF) i aktywowało szlak sygnałowy Erk, z których oba są ważne dla przeżycia neuronów i produkcji dopaminy. Zablokowanie tych szlaków odwróciło ochronne działanie MB, podkreślając ich znaczenie w neuroprotekcji, w której pośredniczy MB. Ponadto, Abdel-Salam i wsp. (2014) ocenili neuroprotekcyjne działanie błękitu metylenowego (MB) przeciwko uszkodzeniom wywołanym przez rotenon u szczurów [22], modelu choroby Parkinsona. Rotenon (1,5 mg/kg, trzy razy w tygodniu) powodował znaczny stres oksydacyjny, stan zapalny, apoptozę i utratę neuronów dopaminergicznych. Jednoczesne podawanie MB (5, 10 lub 20 mg/kg dziennie) zmniejszyło markery stresu oksydacyjnego, takie jak dialdehyd malonowy (MDA) i tlenek azotu (NO), przywróciło poziom przeciwutleniaczy, takich jak glutation, i zwiększyło enzymy ochronne (AChE i PON1). MB zmniejszyło również markery stanu zapalnego (TNF-α) i apoptozy (kaspaza-3), jednocześnie zachowując neurony dopaminergiczne. Odkrycia te sugerują, że MB chroni przed uszkodzeniem oksydacyjnym, stanem zapalnym i utratą neuronów w modelach choroby Parkinsona. W innym badaniu przeprowadzonym przez Abdel-Salam et al. (2016), szczury narażone na malation, pestycyd powodujący znaczny stres oksydacyjny i uszkodzenia mózgu, były leczone MB (5 lub 10 mg/kg) [23]. Malation zwiększył peroksydację lipidów (MDA o 32,8%), poziom tlenku azotu (o 51,4%) i degenerację neuronów. Stwierdzono, że jednoczesne podawanie MB znacznie zmniejszyło stres oksydacyjny, przywróciło poziom przeciwutleniaczy (GSH wzrósł nawet o 67,7%) i poprawiło aktywność enzymów (PON1 o 30,9%). Histopatologia wykazała, że MB zminimalizował uszkodzenia neuronów i aktywację komórek glejowych. Wyniki te wskazują na potencjał MB w przeciwdziałaniu neurotoksyczności spowodowanej ekspozycją na pestycydy W 2016 r. Abdel-Salam i wsp. zbadali również wpływ MB na stres oksydacyjny i uszkodzenia mózgu spowodowane przez toluen, neurotoksyczny rozpuszczalnik [24]. Ekspozycja na toluen zwiększyła markery uszkodzeń oksydacyjnych, obniżyła poziom glutationu (GSH) i wywołała stan zapalny (podwyższony NF-κB). Leczenie MB zmniejszyło markery stresu oksydacyjnego (MDA, azotyny), zmniejszyło stan zapalny i przywróciło poziom czynnika neurotroficznego (BDNF). Hamowało również szlaki apoptotyczne poprzez obniżenie aktywności kaspazy-3 i poprawiło funkcję komórek glejowych (znormalizowane poziomy GFAP). Wyniki te wskazują, że MB chroni przed neurotoksycznością wywołaną substancjami chemicznymi poprzez zmniejszenie stresu oksydacyjnego, stanu zapalnego i śmierci komórek W innym badaniu na zwierzętach Wu i wsp. (2024) wykazali, że błękit metylenowy (MB) skutecznie łagodzi zaburzenia poznawcze i neuronalne spowodowane powtarzaną ekspozycją noworodków na izofluran (ISO) u szczurów [25]. Podawany w dawce 1 mg/kg dootrzewnowo trzy razy przed każdą ekspozycją na ISO, MB poprawił uczenie się i pamięć w testach behawioralnych, takich jak labirynt Barnesa. Zmniejszyło to również uszkodzenie neuronów, apoptozę, fragmentację mitochondriów i neurozapalenie, przy jednoczesnym zachowaniu integralności bariery krew-mózg. Odkrycia te wspierają MB jako obiecującą interwencję w celu ochrony rozwijających się mózgów przed uszkodzeniami wywołanymi znieczuleniem. Ponadto Goma i wsp. (2021) zbadali ochronną rolę MB przed neurotoksycznością indukowaną nanocząsteczkami tlenku miedzi (CuO-NP) u szczurów [26]. MB (1 mg/kg) zachował funkcje neurobehawioralne, zmniejszył uszkodzenia oksydacyjne oraz zapobiegał dysfunkcji mitochondriów i apoptozie neuronów. Znacząco przeciwdziałał toksycznym skutkom CuO-NPs, w tym podwyższonym markerom stresu oksydacyjnego i uszkodzeniom mózgu. Wyniki te sugerują antyoksydacyjny i mitochondrialny potencjał ochronny MB przed neurotoksynami środowiskowymi.

Methylene blue for mood disorders

Badania sugerują, że błękit metylenowy (MB) może pomóc w leczeniu zaburzeń nastroju, takich jak depresja i lęk. Narsapur i Naylor (1983) byli jednymi z pierwszych, którzy badali MB u pacjentów z psychozą maniakalno-depresyjną, którzy nie reagowali na standardowe leczenie [27]. Stwierdzili, że u 14 z 22 pacjentów nastąpiła poprawa po przyjęciu doustnym MB (100 mg dwa lub trzy razy dziennie), a u dwóch pacjentów zaobserwowano krótkoterminowe korzyści z dożylnego MB. Później Naylor i wsp. (1986) przeprowadzili dwuletnie badanie porównujące niską dawkę MB (15 mg/dobę) z wyższą dawką (300 mg/dobę) [27]. Wyższa dawka znacząco zmniejszyła objawy depresji, ale nawet niska dawka zmniejszyła liczbę przyjęć do szpitala, co wskazuje na korzyści nawet przy mniejszych ilościach. Inne badanie przeprowadzone przez Naylor i wsp. (1987) potwierdziło, że MB w dawce 15 mg/dzień pomógł złagodzić ciężką depresję u 35 pacjentów [27]. Badania na zwierzętach dodatkowo potwierdzają działanie przeciwdepresyjne i przeciwlękowe MB. Eroglu i Caglayan (1997) stwierdzili, że MB poprawiał objawy u szczurów w dawkach 7,5-30 mg/kg, ale wyższe dawki (60 mg/kg) były mniej skuteczne, wykazując krzywą odpowiedzi w kształcie litery U [27]. Podobnie Kurt i wsp. (2004) stwierdzili, że MB odwraca lęk wywołany przez syldenafil u szczurów. Guimarães i wsp. (1994) oraz de-Oliveira i Guimarães (1999) wykazali, że wstrzyknięcie MB do określonych obszarów mózgu zmniejszyło lęk w sposób zależny od dawki [27]. Badania nad analogami MB są również obiecujące. Harvey i wsp. (2010) wykazali, że zieleń metylenowa, podobny związek, ma działanie przeciwdepresyjne jak MB u zwierząt [27]. Delport i wsp. (2014) stwierdzili, że lazur B (metabolit MB) i chlorek etylotioniny (ETC) zmniejszały zachowanie podobne do depresji u szczurów bez znaczącego hamowania MAO-A, co sugeruje mniej skutków ubocznych [27]. Badania te wykazały również, że MB wydaje się działać poprzez wiele mechanizmów, w tym hamowanie MAO-A, wzmocnienie mitochondriów i modulację szlaku NO.

Methylene blue supports mitochondrial function in brain/neurological disorders

Dysfunkcja mitochondriów jest kluczowym czynnikiem w wielu chorobach mózgu, prowadząc do stanów zapalnych, stresu oksydacyjnego i niedoborów energii w komórkach [28]. Błękit metylenowy (MB), lek zatwierdzony przez FDA i tradycyjnie stosowany w stanach takich jak methemoglobinemia i zatrucie cyjankiem, wykazał ostatnio potencjał w rozwiązywaniu tych problemów mitochondrialnych w stanach neurologicznych. MB działa jako pomocnik dla mitochondriów, produkujących energię części komórek. Jego działanie polega na przenoszeniu elektronów w mitochondrialnym łańcuchu transportu elektronów, zwłaszcza w przypadku blokad w kompleksie I i kompleksie III [28]. Działanie to pomaga przywrócić normalny przepływ elektronów, umożliwiając mitochondriom bardziej wydajne wytwarzanie energii. W ten sposób MB zmniejsza produkcję szkodliwych cząsteczek zwanych reaktywnymi formami tlenu (ROS), które często są odpowiedzialne za uszkodzenia komórek i stany zapalne. W chorobach takich jak choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, udar mózgu i urazowe uszkodzenie mózgu (TBI), dysfunkcja mitochondriów i deficyty energetyczne są powszechne. Oto jak MB może pomóc w takich warunkach:

• Alzheimer's disease (AD): MB has been shown to reduce the levels of beta-amyloid proteins, which are associated with AD [28]. This prevents interference of these proteins with mitochondrial enzymes and helps preserve mitochondrial function. MB also inhibits the clumping of tau proteins, another hallmark of AD, and has been observed to improve memory and cognitive function in both animal studies and human clinical trials.
• Traumatic Brain Injury (TBI): After TBI, MB can reduce brain swelling, protect the blood-brain barrier and reduce cell death in the brain [28]. Studies have shown that low doses of MB administered soon after injury can significantly improve neuronal survival and promote regeneration by improving mitochondrial function and energy production.
• Stroke: In models of ischemic stroke, MB improves the activity of key mitochondrial complexes, increases glucose uptake and enhances oxygen consumption [28]. These effects help restore energy balance in brain cells and reduce the area of stroke damage.
• Parkinson's disease: MB has shown protective effects on dopamine-producing neurons affected by Parkinson's disease [28]. By reducing oxidative stress and promoting mitochondrial health, MB helps preserve neuronal function in models where mitochondrial toxins are present.

MB's potential to increase mitochondrial efficiency, reduce oxidative stress and improve cellular energy production makes it a promising option for treating various brain disorders associated with mitochondrial problems. Its ability to cross the blood-brain barrier and target neuronal mitochondria increases its therapeutic potential.

Methylene blue in Alzheimer's disease (human and animal studies)

Błękit metylenowy aktywnie zwalcza agregację tau, chroni mitochondria i poprawia funkcje poznawcze, co czyni go potencjalnym kandydatem do leczenia choroby Alzheimera. Badania przedkliniczne i kliniczne wykazują jego zdolność do spowalniania postępu choroby, zwłaszcza w połączeniu z zaawansowanymi metodami dostarczania lub zoptymalizowanym dawkowaniem. W badaniu Liu i wsp. (2024) opracowali zoptymalizowane podejście wykorzystujące błękit metylenowy (MB) w połączeniu z czarnym fosforem (BP) w celu zwalczania choroby Alzheimera (AD) [29]. MB, inhibitor agregacji tau, był dostarczany donosowo przy użyciu preparatu hydrożelowego na bazie BP. Metoda ta omijała barierę krew-mózg (BBB), zapewniając długotrwałe uwalnianie i bezpośrednie dostarczanie do mózgu. W modelach mysich strategia ta zahamowała agregację tau, przywróciła funkcję mitochondriów, zmniejszyła stan zapalny układu nerwowego i poprawiła zdolności poznawcze. Odkrycia te sugerują potencjał MB w walce z chorobą Alzheimera, zwłaszcza w połączeniu z zaawansowanymi systemami dostarczania leków. Co więcej, Zakaria i wsp. (2016) ocenili zdolność MB do ochrony mitochondriów przed toksycznością beta-amyloidu (Aβ), kluczowego czynnika w progresji AD [30]. W szczególności, MB obniżył poziom Aβ i jego wiązanie z dehydrogenazą alkoholową wiążącą amyloid (ABAD), zachowując funkcję mitochondriów. Ponadto MB poprawił przeżywalność komórek, zmniejszył stres oksydacyjny i przywrócił poziom estradiolu, hormonu niezbędnego dla zdrowia mózgu. Efekty te podkreślają rolę MB w ochronie neuronów i spowalnianiu progresji AD. Podczas badania klinicznego Wilcock i wsp. (2018) zbadali leuko-metylotioninę (LMTM), formę MB, jako samodzielną terapię łagodnej AD w badaniu III fazy [31]. Pacjenci otrzymujący LMTM (100 mg lub 4 mg dwa razy dziennie) wykazali znaczną poprawę wyników poznawczych i funkcjonalnych, zmniejszoną atrofię mózgu i zwiększony wychwyt glukozy. Co ciekawe, niskie dawki (4 mg) były tak samo skuteczne jak wyższe dawki, co czyni LMTM obiecującą i bezpieczniejszą opcją terapeutyczną dla AD. Ponadto Wischik i wsp. (2015) przeprowadzili badanie na 321 pacjentach z łagodną do umiarkowanej AD w celu oceny optymalnego dawkowania metylotioniny (MT, aktywnego składnika MB) [32]. Zidentyfikowali oni optymalną dzienną dawkę 138 mg MB, ponieważ dawka ta znacząco poprawiła sprawność poznawczą i mózgowy przepływ krwi, utrzymując korzyści przez 50 tygodni. Natomiast wyższe dawki (228 mg/dzień) były mniej skuteczne ze względu na problemy z wchłanianiem, podkreślając znaczenie optymalizacji dawki w terapiach opartych na MB. Wykazano, że MT hamuje agregację białka tau i zmniejsza patologię tau w modelach przedklinicznych. Celując w tę cechę charakterystyczną AD, MT nie tylko spowalnia spadek funkcji poznawczych, ale także chroni przed neurodegeneracją. Badania kliniczne potwierdzają jego rolę jako inhibitora agregacji tau, podkreślając jego potencjał do modyfikowania progresji AD. Co więcej, MB przechodzi między swoją zredukowaną formą, leukometylotioneiną (LMT), a jej utlenioną formą, stabilizując się jako chlorek metylotioneiny (MTC). W badaniach klinicznych, w szczególności w badaniu fazy 2, MTC okazał się skuteczny w dawce 138 mg/dzień. Poprawiło to funkcje poznawcze i wyniki obrazowania mózgu u pacjentów z łagodną do umiarkowanej AD. Jednak wyższa dawka 228 mg/dzień nie wykazała takiej samej skuteczności, co przypisuje się problemom z rozpuszczaniem i wchłanianiem leku. Aby poprawić dostarczanie leku, naukowcy opracowali nową formę, LMTX, która zapewnia stabilne dostarczanie LMT i wykazała bardziej spójne wyniki zarówno w badaniach przedklinicznych, jak i klinicznych. Zostało to odnotowane w badaniach Baddeley i wsp. (2015), którzy zauważyli ważną rolę terminowego uwalniania MT w żołądku dla jego skuteczności [33]. Dalsze badania potwierdziły potencjał MB w leczeniu nie tylko schorzeń psychiatrycznych, ale także szerszych chorób neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera. MB może poprawić zdrowie mózgu poprzez wzmocnienie bariery krew-mózg, zmniejszenie stanu zapalnego i wspieranie funkcji mitochondriów. Badania kliniczne, takie jak jedno odnotowane przez Aldę (2019), wykazały mieszane wyniki; jednak określone dawki, takie jak 138 mg, które okazały się korzystne w jednym badaniu, nadal wykazywały pozytywny wpływ na funkcje poznawcze do 50 tygodni później [34]. Co więcej, w przeglądzie Atamna i Kumar (2010) oceniono potencjalne mechanizmy działania MB w AD [35]. Takie jak jego zdolność do poprawy zdrowia mitochondriów i ochrony przed toksycznością amyloidu-β – centralne kwestie w AD. MB ułatwia funkcjonowanie mitochondriów i zmniejsza stres oksydacyjny. Ponadto połączenie MB z osmolitami, takimi jak karnozyna, może zapewnić podwójne podejście do zwalczania AD poprzez stabilizację białek i zapobieganie szkodliwej agregacji amyloidu-β. W innym istotnym odkryciu, Medina i wsp. (2011) przeprowadzili badanie na myszach 3xTg-AD [36]. Stwierdzili oni, że MB nie tylko obniża poziom amyloidu-β, ale także poprawia pamięć i zdolność uczenia się. Przypisuje się to zdolności MB do stymulowania aktywności proteasomu, pomagając w usuwaniu szkodliwych białek i oferując potencjalną ścieżkę terapeutyczną w leczeniu AD. Również Auchter i wsp. (2014) ocenili potencjał MB w poprawie funkcji poznawczych upośledzonych przez zmniejszony przepływ krwi do mózgu, czynnik ryzyka AD [37]. W ich badaniu szczurom poddanym okluzji tętnicy szyjnej w celu symulacji zmniejszonego przepływu krwi w mózgu podawano niską dzienną dawkę 4 mg/kg MB. Leczenie znacznie poprawiło pamięć i uczenie się u tych szczurów. Wyniki te pokazują potencjał MB do poprawy wykorzystania energii mózgu i wspierania funkcji poznawczych w trudnych warunkach. Ponadto Paban i wsp. (2014) przeprowadzili badanie na transgenicznym mysim modelu AD [38]. Badali oni, czy MB może zapobiegać lub leczyć zaburzenia poznawcze poprzez wpływ na odkładanie beta-amyloidu. Ich wyniki wykazały, że MB, niezależnie od tego, czy jest dostarczany w wodzie pitnej, czy poprzez wstrzyknięcie, znacząco poprawił funkcje poznawcze i zmniejszył złogi amyloidu w mózgu. Odkrycia te sugerują podwójną użyteczność MB zarówno w kontekście prewencyjnym, jak i terapeutycznym AD. Co więcej, Stelmashook i wsp. (2023) ocenili wpływ MB w eksperymentalnym modelu sporadycznej AD indukowanej podawaniem streptozotocyny [39]. Ich wyniki wykazały, że leczenie MB złagodziło zaburzenia pamięci, zmniejszyło stan zapalny układu nerwowego i moderowało markery autofagii u szczurów. Wyniki te potwierdzają neuroprotekcyjne i przeciwzapalne właściwości MB przeciwko chorobie Alzheimera. W innym badaniu na zwierzętach Zhou i wsp. (2019) zbadali wpływ MB na spadek funkcji poznawczych związany z kaspazą-6 w mysim modelu AD [40]. Ich badanie wykazało, że MB skutecznie hamował aktywność kaspazy-6 w neuronach i znacząco poprawił pamięć i funkcje synaptyczne. Wyniki wskazują na potencjał MB do odwrócenia deficytów poznawczych związanych z AD.

Methylene blue (MB) in the treatment of traumatic brain injury (TBI)

Błękit metylenowy wykazuje duży potencjał jako środek neuroprotekcyjny w przypadku urazowego uszkodzenia mózgu. Zmniejsza on stan zapalny, wzmacnia funkcje mitochondriów, chroni barierę krew-mózg i poprawia regenerację. Urazowe uszkodzenie mózgu (TBI) często zaburza funkcję kończyn, zwiększa markery stanu zapalnego i uszkadza barierę krew-mózg (BBB). Badanie badające wpływ MB podawanego dożylnie (1 mg/kg) 30 minut po TBI wykazało, że znacznie poprawił on funkcję kończyn, zmniejszył stan zapalny (co widać po niższych poziomach białka S100) i przywrócił integralność BBB [41]. Dodatkowo, eksperymenty laboratoryjne potwierdziły zdolność MB do ochrony neuronów przed toksynami zapalnymi, takimi jak lipopolisacharydy. Odkrycia te sugerują, że MB zmniejsza stan zapalny i chroni BBB, co czyni go obiecującym sposobem leczenia TBI. Co więcej, w modelu mysim MB podawany 15-30 minut po urazie zmniejszał obrzęk mózgu i markery stanu zapalnego, w tym interleukinę-1β (IL-1β) i czynnik martwicy nowotworów-α (TNF-α), jednocześnie zwiększając markery przeciwzapalne, takie jak IL-10 [42]. Pod względem behawioralnym MB poprawiło powrót do zdrowia i zmniejszyło objawy depresyjne w ciągu tygodnia od urazu. Chociaż MB nie zapobiegło utracie masy ciała lub funkcji motorycznych, jego działanie przeciwzapalne i stabilizujące nastrój wykazuje potencjał terapeutyczny w leczeniu TBI. W innym badaniu wykorzystującym szczurzy model łagodnego TBI, szczury leczone MB wykazywały mniejsze objętości zmian na skanach MRI w porównaniu z grupą kontrolną [43]. Testy behawioralne wykazały lepszą regenerację funkcji motorycznych, z poprawą sprawności przedniej kończyny i koordynacji w ciągu dwóch tygodni. Ponadto wyniki histologiczne potwierdziły mniejszą liczbę degenerujących się neuronów u zwierząt leczonych MB. Wyniki te podkreślają skuteczność MB w zmniejszaniu uszkodzeń mózgu i poprawie regeneracji po łagodnym TBI. Badanie przeprowadzone przez Shen i wsp. wykazało, że MB przywraca potencjał błony mitochondrialnej, zwiększa produkcję ATP i zmniejsza apoptozę neuronów [44]. MB wzmocnił BBB i poprawił regenerację poznawczą i motoryczną po TBI. Odkrycia te wspierają MB jako potencjalną metodę leczenia dysfunkcji mitochondriów i śmierci komórek spowodowanej urazami mózgu. Co więcej, Zhao i wsp. potwierdzili w badaniu na zwierzętach, że MB zmniejsza obrzęk mózgu i promuje autofagię, proces, który usuwa uszkodzone komórki [45]. Obniżył również aktywację mikrogleju, która może zaostrzać stan zapalny. Deficyty neurologiczne i objętość zmian były znacznie zmniejszone u zwierząt leczonych MB zarówno w ostrej, jak i przewlekłej fazie urazu, co wskazuje na jego długoterminowe działanie ochronne. Co więcej, TBI może prowadzić do długotrwałego uszkodzenia mózgu i neurodegeneracji, podobnie jak w przypadku choroby Alzheimera [46]. Wspólne mechanizmy obejmują stres oksydacyjny, przewlekły stan zapalny i dysfunkcję mitochondriów. W szczególności MB odnosi się do tych kwestii poprzez zmniejszenie uszkodzeń oksydacyjnych, kontrolowanie autofagii i poprawę funkcji mitochondriów. Jego działanie ochronne czyni go obiecującą terapią nie tylko w przypadku TBI, ale także innych chorób neurodegeneracyjnych.

Neuropsychiatric benefits of methylene blue (MB)

Błękit metylenowy (MB) ma długą historię w psychiatrii, po raz pierwszy badany na początku XX wieku pod kątem zaburzeń nastroju, a później ponownie rozważany w latach 70. jako alternatywa dla litu w chorobie afektywnej dwubiegunowej. Współczesne badania potwierdziły jego działanie przeciwdepresyjne i przeciwlękowe zarówno w badaniach na zwierzętach, jak i u pacjentów z zaburzeniami nastroju, zwłaszcza z chorobą afektywną dwubiegunową [23]. Warto zauważyć, że wczesne badania kliniczne wykazały, że nawet niskie dawki MB mogą stabilizować nastrój bez wywoływania manii, która jest częstym skutkiem ubocznym tradycyjnych leków przeciwdepresyjnych. Przykładowo, dwuletnie badanie z zastosowaniem dawki 15 mg dziennie znacząco zmniejszyło objawy depresji i liczbę hospitalizacji z powodu choroby afektywnej dwubiegunowej [23]. Poza stabilizacją nastroju, MB ma potencjalne korzyści w przypadku innych schorzeń psychiatrycznych. W schizofrenii MB może działać poprzez redukcję tlenku azotu (NO), który jest powiązany z objawami psychotycznymi [23]. Chociaż badania na ludziach są ograniczone, badania na zwierzętach wykazały, że MB może przeciwdziałać skutkom leków wywołujących objawy podobne do psychozy. MB został również przetestowany jako wzmacniacz poznawczy w terapiach zaburzeń opartych na strachu, takich jak klaustrofobia i zespół stresu pourazowego (PTSD), wykazując trwałe zmniejszenie strachu [23]. Neuroprotekcyjna rola MB wykracza poza psychiatrię. Badanie przeprowadzone na szczurach narażonych na malation, pestycyd powodujący stres oksydacyjny i uszkodzenie mózgu, wykazało, że MB znacząco zmniejszyło uszkodzenia oksydacyjne i stan zapalny mózgu [23]. Szczury leczone MB doświadczyły niższych poziomów peroksydacji lipidów i tlenku azotu oraz miały lepszą aktywność enzymów ochronnych, takich jak PON1 i AChE. Wyższe dawki MB dodatkowo minimalizowały uszkodzenia neuronów w obszarach mózgu związanych z pamięcią, takich jak kora mózgowa i hipokamp [23]. Odkrycia te sugerują, że MB jest środkiem neuroprotekcyjnym i terapeutycznym w wielu schorzeniach psychiatrycznych i neurologicznych. Zmniejszając stres oksydacyjny, stany zapalne i objawy związane z psychozą, MB oferuje korzyści dla zdrowia psychicznego i funkcji poznawczych.

How does methylene blue (MB) support brain health?

Methylene blue (MB) plays many roles in supporting brain health. It acts on various pathways that help treat brain and mood disorders [47-49]. These include;

• A shot of energy for brain cells: MB acts as a redox agent, switching between oxidized and reduced forms to bypass blockages in the mitochondrial electron transport chain, especially in complex I and complex III. By restoring electron flow, MB increases the production of ATP, the main source of energy for brain cells. This is particularly beneficial in conditions of low oxygen levels (hypoxia), such as stroke or neurodegenerative diseases, in which brain cells have difficulty producing enough energy.
• Focusing on brain cells: MB has the unique ability to cross the blood-brain barrier and accumulate in brain tissues. This selective targeting ensures that its action is concentrated in the nervous system. This property makes MB effective in treating conditions specifically associated with brain cell dysfunction, such as Alzheimer's disease and brain injury.
• Improves mood: MB inhibits monoamine oxidase (MAO), an enzyme that breaks down neurotransmitters such as serotonin, norepinephrine and dopamine. By preventing the breakdown of these mood-regulating chemicals, MB increases their levels, helping to stabilize mood and reduce symptoms of depression and anxiety.
• Protects against oxidative stress: MB reduces the production of reactive oxygen species (ROS) by acting as a mitochondrial electron carrier. ROS are harmful molecules that cause oxidative damage to cells. MB also reduces levels of nitric oxide (NO), which contributes to oxidative stress and inflammation in large amounts. By regulating NO levels, MB protects neurons from damage and maintains healthy brain function.
• Regulates brain cell signals: MB inhibits guanylyl cyclase, an enzyme involved in the generation of cyclic GMP (cGMP), a signaling molecule in brain cells. Overactive cGMP signaling can lead to harmful neuronal overactivity. MB helps modulate this activity, preventing damage and promoting normal communication in the brain.
• Prevents the formation of Tau protein clumps: In Alzheimer's disease, tau proteins fold and aggregate, disrupting cellular function. MB directly inhibits tau aggregation, slowing the progression of neurodegeneration. This mechanism helps protect brain cells from structural and functional damage associated with Alzheimer's disease.
• Supports neurotransmitters: MB increases the release of neurotransmitters such as serotonin, norepinephrine and dopamine, which are essential for mood regulation, focus and overall cognitive function. By maintaining these chemicals, MB promotes emotional well-being and mental clarity.
• Lowers amyloid beta levels: Amyloid-beta is a toxic protein that accumulates in Alzheimer's disease, leading to neuronal damage and memory loss. MB reduces the production of amyloid-beta and prevents its interaction with mitochondrial enzymes such as amyloid-binding alcohol dehydrogenase (ABAD). This preserves mitochondrial function and prevents cell death.
• Improves memory and learning: MB increases the activity of acetylcholine, a neurotransmitter essential for learning and memory. This enhancement supports cognitive processes and can help alleviate memory deficits in conditions such as Alzheimer's disease and traumatic brain injury.

These combined effects make MB a potential treatment for a range of brain conditions, including mood disorders, memory problems and even neurodegenerative diseases such as Alzheimer's. Because it was one of the first drugs used to treat the brain, MB has a long history, but new research is finding even more uses for it.

Methylene blue in ischemia reperfusion

Badania wykazały, że błękit metylenowy pomaga i łagodzi objawy lub powikłania związane z niedokrwieniem. W badaniu Lu i wsp. (2016) wykazali, że błękit metylenowy zmniejsza śmierć komórek hipokampa i poprawia deficyty pamięci po globalnym niedokrwieniu mózgu (GCI) u szczurów [50]. MB, podawany w dawce 0,5 mg/kg/dzień przez podskórną minipompę przez siedem dni, znacząco zwiększył przeżywalność neuronów w regionie CA1 hipokampa i zachował funkcję mitochondriów, w tym aktywność oksydazy cytochromu c i produkcję ATP. Odnotowano również poprawę behawioralną w testach uczenia się przestrzennego i pamięci, co wskazuje na zdolność MB do zmniejszania śmierci komórek i wspomagania regeneracji poznawczej po niedokrwieniu. Ponadto Shi i wsp. (2021) zbadali, w jaki sposób MB zmniejsza obrzęk mózgu spowodowany udarem niedokrwiennym [51]. Podawany dożylnie MB zmniejszał zarówno obrzęk cytotoksyczny, jak i wazogenny u szczurów, co wykazano za pomocą skanów MRI. Mechanicznie, MB hamował ekspresję akwaporyny 4 (AQP4) i zmniejszał aktywację szlaku ERK1/2 w astrocytach, które są niezbędne w bilansie wodnym mózgu. Odkrycia te, potwierdzone w modelach hodowli komórkowych, sugerują, że MB zmniejsza obrzęk mózgu poprzez modulację AQP4 i ERK1/2 i pomaga w leczeniu obrzęku mózgu po udarze. W innym badaniu Huang i wsp. (2018) ocenili skutki przewlekłego doustnego leczenia MB (w niskiej dawce) w szczurzym modelu ogniskowego niedokrwienia. Wyniki wykazały znaczną poprawę behawioralną i strukturalną, w tym zmniejszenie objętości zmian i uszkodzenie istoty białej [52]. Również Miclescu i wsp. (2010) badali rolę MB w ochronie bariery krew-mózg (BBB) podczas niedokrwienia/reperfuzji wywołanej zatrzymaniem krążenia w modelu świńskim [53]. Infuzja MB podczas resuscytacji zmniejszyła wyciek albuminy, zawartość wody w mózgu i uszkodzenie neuronów. Obniżył również uszkodzenia wywołane tlenkiem azotu i zwiększył aktywację śródbłonkowej syntazy tlenku azotu. Wyniki te wskazują na potencjał MB do zachowania integralności BBB i zapobiegania uszkodzeniom mózgu w scenariuszach niedokrwienia/reperfuzji. Dodatkowo, Zhang i wsp. (2020) wykazali neuroprotekcyjny potencjał MB w noworodkowym szczurzym modelu niedotlenieniowo-niedokrwiennego (HI) uszkodzenia mózgu [54]. MB zachował funkcję mitochondriów, zmniejszył stres oksydacyjny i neurozapalenie oraz poprawił integralność bariery krew-mózg. Ponadto testy behawioralne potwierdziły poprawę koordynacji ruchowej i pamięci u leczonych szczurów. Odkrycia te sugerują, że MB jest obiecującą terapią encefalopatii noworodkowej HI. Podczas badań laboratoryjnych Ryou i wsp. (2015) ujawnili rolę MB w zwiększaniu metabolizmu energetycznego i aktywacji czynnika indukowanego hipoksją-1α (HIF-1α) podczas deprywacji tlenu i glukozy (OGD) oraz reoksygenacji w komórkach neuronalnych [55]. MB poprawił wychwyt glukozy, produkcję ATP i aktywność enzymów mitochondrialnych. Zwiększył również translokację jądrową czynnika indukowanego hipoksją-1α (HIF-1α).

Dosage, pharmacokinetics and contraindications of methylene blue

Błękit metylenowy (MB) jest często przyjmowany doustnie w dawkach od 15 do 300 mg na dobę, przy czym szczytowe stężenie we krwi jest zwykle osiągane 1 do 2 godzin po spożyciu [34]. Dożylny (IV) MB jest wchłaniany bardziej efektywnie, co czyni go potencjalnie lepszym dla efektów związanych z mózgiem, chociaż najlepsza dawka dla zastosowań psychiatrycznych jest nadal niepewna. Co ciekawe, wyższe dawki doustne nie zawsze prowadzą do przewidywalnie wyższych poziomów we krwi. Organizm usuwa MB głównie przez nerki, często jako błękit leukometylenowy, wraz z dwoma pokrewnymi związkami, lazurem A i lazurem B. Lazur B wykazał nawet działanie poprawiające nastrój w badaniach na zwierzętach. Okres półtrwania MB wynosi około 5 do 6,5 godziny [34]. Efekty działania MB różnią się w zależności od dawki. Niskie dawki często poprawiają nastrój i mają działanie uspokajające, podczas gdy wyższe dawki mogą mieć odwrotny skutek, potencjalnie zwiększając stres oksydacyjny w badaniach na zwierzętach [34]. MB jest zwykle dobrze tolerowany u ludzi, ale mogą wystąpić łagodne skutki uboczne, takie jak dyskomfort w żołądku, problemy z oddawaniem moczu lub niebieskawe zabarwienie moczu, co niektórzy ludzie uważają za nieprzyjemne [34]. Istnieją ważne względy bezpieczeństwa dotyczące stosowania MB. FDA ostrzega, że łączenie MB, zwłaszcza w postaci dożylnej, z niektórymi lekami przeciwdepresyjnymi, które wpływają na serotoninę, może powodować zespół serotoninowy, poważną reakcję. Nie odnotowano jednak takich przypadków w przypadku doustnego stosowania MB [34]. Ponadto osoby z niedoborem enzymu dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PD) powinny unikać MB, ponieważ może on wywoływać niedokrwistość hemolityczną – stan, w którym czerwone krwinki ulegają przedwczesnemu rozpadowi. Niedobór ten jest bardziej powszechny w populacjach śródziemnomorskich, afrykańskich i azjatyckich [34].

Disclaimer

This article was written for educational purposes and is intended to raise awareness of the substance being discussed. It is important to note that the substance discussed is a substance, not a specific product. The information contained in the text is based on available scientific research and is not intended to serve as medical advice or promote self-medication. The reader should consult any health and treatment decisions with a qualified health professional.

References

1. Tucker, D., Lu, Y., and Zhang, Q., 2018. From mitochondrial function to neuroprotection-a new role for methylene blue. Molecular neurobiology, 55, pp.5137-5153. https://link.
2. Bužga M, Machytka E, Dvořáčková E, Švagera Z, Stejskal D, Máca J, Král J. Methylene blue: a controversial diagnostic acid and medication? Toxicol Res (Camb). 2022 Aug 30;11(5):711-717. doi: 10.1093/toxres/tfac050. PMID: 36337249; PMCID: PMC9618115. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9618115/
3. Khan, I., Saeed, K., Zekker, I., Zhang, B., Hendi, A.H., Ahmad, A., Ahmad, S., Zada, N., Ahmad, H., Shah, L.A., and Shah, T., 2022 Review of methylene blue: Its properties, applications, toxicity and photodegradation. Water, 14(2), s. 242. https://www.mdpi.com/2073-4441/14/2/242
4. Rodriguez, P., Zhou, W., Barrett, D.W., Altmeyer, W., Gutierrez, J.E., Li, J., Lancaster, J.L., Gonzalez-Lima, F., and Duong, T.Q., 2016. Multimodal randomized functional MR imaging of methylene blue effects in the human brain. Radiology, 281(2), pp.516-526. .
5. Rodriguez, P., Singh, A.P., Malloy, K.E.. et al. Methylene blue modulates functional connectivity in the human brain. Brain Imaging and Behavior 11, 640-648 (2017). https://doi.org/10.1007/s11682-016-9541-6
6. Telch MJ, Bruchey AK, Rosenfield D, et al. Effects of post-session methylene blue administration on fear extinction and contextual memory in adults with claustrophobia. Am J Psychiatry. 2014;171(10):1091-1098. doi:10.1176/appi.ajp.2014.13101407
7. Alda M, McKinnon M, Blagdon R, et al. Methylene blue treatment of residual symptoms of bipolar disorder: a randomized crossover study. Br J Psychiatry. 2017;210(1):54-60. doi:10.1192/bjp.bp.115.173930
8. Domínguez-Rojas JA, Caqui P, Sanchez A, Coronado Munoz AJ. Methylene blue in the treatment of refractory septic shock secondary to listeriosis in a pediatric patient. BMJ Case Rep. 2022; 15 (2): e243772. Published 2022 Feb 28. doi:10.1136/bcr-2021-243772
9. Gharaibeh EZ, Telfah M, Powers BC, Salacz ME. Hydration, methylene blue, and thiamine as a regimen to prevent ifosfamide-induced encephalopathy. J Oncol Pharm Pract. 2019;25(7):1784-1786. doi:10.1177/1078155218808361
10. Gureev AP, Syromyatnikov MY, Gorbacheva TM, Starkov AA, Popov VN. Methylene blue improves sensorimotor phenotype and reduces anxiety in parallel with activation of brain mitochondrial biogenesis in middle-aged mice. Neurosci Res. 2016;113:19-27. doi:10.1016/j.neures.2016.07.006
11. Riha PD, Bruchey AK, Echevarria DJ, Gonzalez-Lima F. Memory enhancement by methylene blue: dose-dependent effects on behavior and brain oxygen consumption. Eur J Pharmacol. 2005;511(2-3):151-158. doi:10.1016/j.ejphar.2005.02.001
12. Callaway NL, Riha PD, Bruchey AK, Munshi Z, Gonzalez-Lima F. Methylene blue improves brain oxidative metabolism and memory retention in rats. Pharmacol Biochem Behav. 2004;77(1):175-181. doi:10.1016/j.pbb.2003.10.007
13. Lin, A.L., Poteet, E., Du, F., Gourav, R.C., Liu, R., Wen, Y., Bresnen, A., Huang, S., Fox, P.T., Yang, S.H., and Duong, T.Q., 2012. methylene blue as a cerebral metabolic and hemodynamic enhancer). https://journals.
14. Tucker, Donovan; Lu, Yujiao; Zhang, Quanguang . (2017). From mitochondrial function to neuroprotection - the emerging role of methylene blue. Molecular Neurobiology, (), -. doi:10.1007/s12035-017-0712-2 https://pismin.com/10.1007/s12035-017-0712-
15. Wrubel, K.M., Riha, P.D., Maldonado, M.A., McCollum, D., and Gonzalez-Lima, F., 2007. brain metabolic enhancer methylene blue improves discrimination learning in rats. Pharmacology Biochemistry and Behavior, 86(4), pp.712-717. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0091305707000895 \N-.
16. Haouzi, P., Sonobe, T., and Judenherc-Haouzi, A., 2020. brain damage induced by hydrogen sulfide poisoning and methylene blue. Neurobiology of disease, 133, s. 104474. https://www.
17. Zhang, X., C. Rojas, J., and Gonzalez-Lima, F., 2006. methylene blue prevents rotenone-induced neurodegeneration in the retina. Neurotoxicity research, 9, pp.47-57. https://link.
18. Singh, N., MacNicol, E., DiPasquale, O., Randall, K., Lythgoe, D., Mazibuko, N., Simmons, C., Selvaggi, P., Stephenson, S., Turkheimer, F.E., and Cash, D., 2023. Effects of acute administration of methylene blue on cerebral blood flow and metabolism in humans and rats. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism, 43(2_suppl), pp.95-105. .
19. Rojas, J.C., Simola, N., Kermath, B.A., Kane, J.R., Schallert, T., and Gonzalez-Lima, F., 2009. Neuroprotection of the striatum by methylene blue. Neuroscience, 163(3), pp.877-889. .
20. Gonzalez-Lima, F., and Bruchey, A.K., 2004. Improvement of extinction memory by the metabolic enhancer methylene blue. Learning & Memory, 11(5), pp.633-640. https://learnmem.
21. Bhurtel, S., Katila, N., Neupane, S., Srivastav, S., Park, P.H., and Choi, D.Y., 2018. methylene blue protects dopaminergic neurons from MPTP-induced neurotoxicity by regulating brain-derived neurotrophic factor. Annals of the New York Academy of Sciences, 1431(1), pp.58-71. https://nyaspubs.
22. Abdel-Salam, O.M., Omara, E.A., Youness, E.R., Khadrawy, Y.A., Mohammed, N.A., and Sleem, A.A., 2014. rotenone-induced nigrostriatal toxicity is reduced by methylene blue. Journal of Neurorestoratology, 2, pp.65-80. https://core.
23. Abdel-Salam, O.M., Youness, E.R., Esmail, R.S.E., Mohammed, N.A., Khadrawy, Y.A., Sleem, A.A., and Abdulaziz, A.M., 2016. methylene blue as a novel neuroprotectant in acute malathion poisoning. Reactive Oxygen Species, 1(2), pp.165-177. Link to the study
24. Abdel-Salam, O.M., Youness, E.R., Morsy, F.A., Yassen, N.N., Mohammed, N.A., and Sleem, A.A., 2016. methylene blue protects against toluene-induced brain damage: involvement of nitric oxide, NF-κB, and caspase-3. Reactive Oxygen Species, 2(5), pp.371-87. Link to the study
25. Wu C, Deng Q, Zhu L, Liu TC, Duan R, Yang L. Pretreatment with methylene blue protects against recurrent neonatal brain damage and memory loss induced by isoflurane exposure. Mol Neurobiol. 2024;61(8):5787-5801. doi:10.1007/s12035-024-03931-0
26. Goma AA, El Okle OS, Tohamy HG. Protective effect of methylene blue on neurobehavioral toxicity induced by copper oxide nanoparticles. Behav Brain Res. 2021;398:112942. doi:10.1016/j.bbr.2020.112942
27. Delport, Anzelle; Harvey, Brian H.; Petzer, Anél; Petzer, Jacobus P. . (2017). Methylene blue and its analogues as antidepressant compounds. Metabolic Brain Disease, (), -. doi:10.1007/s11011-017-0081-6  https://link.springer.com/article/10.1007/s11011-017-0081-6
28. Yang, L., Youngblood, H., Wu, C., and Zhang, Q., 2020. Mitochondria as a target for neuroprotection: the role of methylene blue and photobiomodulation. Translational neurodegeneration, 9, s. 1-22. https://link.
29. Liu Y, Tan Y, Cheng G, et al. Personalized intranasal hydrogel delivering methylene blue improves cognitive impairment in Alzheimer's disease. Adv Mater. 2024;36(19):e2307081. doi:10.1002/adma.202307081 https://pubmed.
30. Zakaria, A., Hamdi, N., and Abdel-Kader, R.M., 2016. methylene blue improves ABAD brain mitochondrial function and reduces Aβ in a mouse model of neuroinflammatory Alzheimer's disease. Molecular neurobiology, 53, pp.1220-1228. https://link.
31. Wilcock GK, Gauthier S, Frisoni GB, et al. Potential of Low Dose Leuco-Methylthioninium Bis(Hydromethanesulphonate) (LMTM) Monotherapy for Treatment of Mild Alzheimer's Disease: Cohort Analysis as Modified Primary Outcome in a Phase III Clinical Trial. J Alzheimers Dis. 2018;61(1):435-457. doi:10.3233/JAD-170560
32. Wischik CM, Staff RT, Wischik DJ, et al. Tau aggregation inhibitor therapy: a phase 2 study in mild to moderate Alzheimer's disease. J Alzheimers Dis. 2015;44(2):705-720. doi:10.3233/JAD-142874
33. Baddeley TC, McCaffrey J, Storey JM, et al. The complex disposition of methylthionine redox forms determines the efficacy of tau aggregation inhibitor therapy in Alzheimer's disease. J Pharmacol Exp Ther. 2015;352(1):110-118. doi:10.1124/jpet.114.219352
34. Alda, Martin. (2019). Methylene blue in the treatment of neuropsychiatric disorders. CNS Drugs, (), -. doi:10.1007/s40263-019-00641-3  https://pismin.com/10.1007/s40263-019-00641-
35. Atamna, H. and Kumar, R., 2010, Protective role of methylene blue in Alzheimer's disease through mitochondria and cytochrome c oxidase. Journal of Alzheimer's Disease, 20(s2), pp.S439-S452. .
36. Medina, D.X., Caccamo, A., and Oddo, S., 2011. methylene blue reduces Aβ levels and rescues early cognitive deficits by increasing proteasome activity. Brain pathology, 21(2), pp.140-149. .
37. Auchter, A., Williams, J., Barksdale, B., Monfils, M.H., and Gonzalez-Lima, F., 2014 Therapeutic benefits of methylene blue on cognitive impairment during chronic cerebral hypoperfusion. Journal of Alzheimer's Disease, 42(s4), pp.S525-S535. .
38. Paban, V., Manrique, C., Filali, M., Maunoir-Regimbal, S., Fauvelle, F., and Alescio-Lautier, B., 2014. Therapeutic and preventive effects of methylene blue on Alzheimer's disease pathology in a transgenic mouse model. Neuropharmacology, 76, pp.68-79. https://www.
39. Stelmashook EV, Voronkov DN, Stavrovskaya AV, et al. Neuroprotective effects of methylene blue in a streptozotocin-induced model of Alzheimer's disease. Brain Res. 2023;1805:148290. doi:10.1016/j.brainres.2023.148290
40. Zhou L, Flores J, Noël A, Beauchet O, Sjöström PJ, LeBlanc AC. Methylene blue inhibits caspase-6 activity and reverses caspase-6-induced cognitive impairment and neuroinflammation in aging mice. Acta Neuropathol Commun. 2019;7(1):210. published 2019 Dec 16. doi:10.1186/s40478-019-0856-6
41. Genrikhs EE, Stelmashook EV, Voronkov DN, et al. Single intravenous administration of methylene blue after traumatic brain injury reduces neurological deficits, blood-brain barrier disruption, and decreased S100 protein expression in rats. Brain Res. 2020;1740:146854. doi:10.1016/j.brainres.2020.146854 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32339501/
42. Fenn AM, Skendelas JP, Moussa DN, et al. Methylene blue attenuates neuroinflammation associated with traumatic brain injury and acute depression-like behavior in mice. J Neurotrauma. 2015;32(2):127-138. doi:10.1089/neu.2014.3514
43. Talley Watts L, Long JA, Chemello J, et al. Methylene blue has neuroprotective effects against mild traumatic brain injury. J Neurotrauma. 2014;31(11):1063-1071. doi:10.1089/neu.2013.3193 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24479842/
44. Shen, J., Xin, W., Li, Q., Gao, Y., Yuan, L., and Zhang, J., 2019. methylene blue reduces neuronal apoptosis and improves blood-brain barrier integrity after traumatic brain injury. Frontiers in Neurology, 10, s. 1133. https://www.
45. Zhao, M., Liang, F., Xu, H., Yan, W., and Zhang, J., 2016. Methylene blue exerts neuroprotective effects against traumatic brain injury by promoting autophagy and inhibiting microglia activation. Molecular medicine reports, 13(1), pp.13-20. https://www.
46. Isaev, N.K., Genrikhs, E.E., and Stelmashook, E.V., 2024. Methylene blue and its potential in the treatment of traumatic brain injury, cerebral ischemia, and Alzheimer's disease. Reviews in the Neurosciences, (0). https://www.
47. Howland, R.H., 2016. methylene blue: The long and winding road from stain to brain: Part 2. Journal of psychosocial nursing and mental health services, 54(10), pp.21-26. https://journals.healio.com/doi/abs/10.3928/02793695-20160920-04
48. Gureev, A.P., Sadovnikova, I.S., and Popov, V.N., 2022. Molecular mechanisms of the neuroprotective effect of methylene blue. Biochemistry (Moscow), 87(9), pp.940-956. https://link.
49. Rojas, J.C., Bruchey, A.K., and Gonzalez-Lima, F., 2012. Neurometabolic mechanisms of memory enhancement and neuroprotection of methylene blue. Progress in neuroscience, 96(1), pp.32-45. .
50. Lu, Q., Tucker, D., Dong, Y., Zhao, N., and Zhang, Q., 2016. Neuroprotective and functional effects of methylene blue in global cerebral ischemia. Molecular neurobiology, 53, pp.5344-5355. https://link.
51. Shi, Z.F., Fang, Q., Chen, Y., Xu, L.X., Wu, M., Jia, M., Lu, Y., Wang, X.X., Wang, Y.J., Yan, X., and Dong, L.P., 2021. Methylene blue attenuates cerebral edema in rats with experimental ischemic stroke by inhibiting aquaporin 4 expression. Acta Pharmacologica Sinica, 42(3), pp.382-392. https://www.
52. Huang L, Lu J, Cerqueira B, Liu Y, Jiang Z, Duong TQ. Chronic oral methylene blue treatment in a rat model of focal cerebral ischemia/reperfusion. Brain Res. 2018;1678:322-329. doi:10.1016/j.brainres.2017.10.033
53. Miclescu A, Sharma HS, Martijn C, Wiklund L. Methylene blue protects the cortical blood-brain barrier from ischemia/reperfusion-induced disorders. Crit Care Med. 2010;38(11):2199-2206. doi:10.1097/CCM.0b013e3181f26b0c https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20711066/
54. Zhang G, Lu Y, Yang L, et al. Methylene blue post-treatment improves recovery of hypoxia and ischemia in a neonatal rat model. Neurochem Int. 2020; 139: 104782. doi: 10.1016/j.neuint.2020.104782 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32628986/
55. Ryou MG, Choudhury GR, Li W, et al. Methylene blue-induced protective mechanism of neurons against hypoxia-reoxygenation stress. Neuroscience. 2015;301:193-203. doi:10.1016/j.neuroscience.2015.05.064