- Zvyšuje produkci dopaminu
- má antidepresivní a protiúzkostné účinky
- Jemně stimuluje
- Není návykový
- Nezpůsobuje tzv. skluzavky
Standardní dávka je 50-100 mg denně. Někomu stačí pouhých 25 mg. Bromantan se užívá přibližně jeden měsíc. Poté je nutné měsíc vysadit. Lze užívat v cyklech
Obsah
- Historie společnosti Bromantan
- Působení bromantanu proti depresi a úzkosti
- Úloha bromantanu při zlepšování nálady a dopaminu
- Nežádoucí účinky a abstinenční syndrom bromantanu
- Dávkování přípravku Bromantan
- Předávkování bromantanem
- Souhrn
Bromantan, komerčně dostupný pod názvem Ladasten, je derivát adamantanu, který se používá pro řadu zdravotních účinků. Nabízí významné zdravotní výhody, jako je zlepšení fyzické výkonnosti, zvýšení vytrvalosti a mentální ostrosti, bojuje proti únavě a úzkosti a zvyšuje toleranci vůči stresovým faktorům, jako je extrémní horko, a může také urychlit zotavení po intenzivních fyzických aktivitách [1]. Výzkumy uvádějí, že bromantan stimuluje mysl i tělo, a to bez rizika vzniku závislosti nebo nervových vedlejších účinků typických pro mnoho stimulantů [1].
Historie společnosti Bromantan
Bromantan, známý také jako adamantylbromfenylamin, bromantan nebo N-(2-adamantyl)-N-(4-bromfenyl)-amin, patří do skupiny látek známých jako aktiprojektory, které pomáhají tělu lépe zvládat fyzickou zátěž, aniž by spotřebovávaly více kyslíku nebo vytvářely další teplo. Můžete si jej představit jako super adaptogen, který výrazně zvyšuje fyzickou a psychickou výkonnost. Bromantan, známý také pod obchodním názvem Ladasten, se používá především na pomoc lidem, kteří bojují s únavou a stavy souvisejícími se stresem. Přestože je od roku 1997 kvůli antidopingovým předpisům ve sportu zakázán, našel si cenné místo ve zdravotnictví, zejména při léčbě astenických stavů. Ladasten vyráběný v Rusku vyniká nejen svou účinností, ale také bezpečností a nabízí slibné řešení pro ty, kteří potřebují podporu fyzické a psychické vytrvalosti [1, 2].
Působení bromantanu proti depresi a úzkosti
Na základě studií na lidech a zvířatech prokázal bromantan pozitivní účinky na úzkost i depresi, což z něj činí významnou možnost pro zvládání duševního zdraví. Na rozdíl od mnoha tradičních léků má Bromantan jedinečnou schopnost zvyšovat fyzickou aktivitu a zároveň snižovat pocity úzkosti, což je zvláště prospěšné pro osoby trpící depresí a úzkostí, protože tyto stavy často vedou ke snížené motivaci a zvýšenému stresu. Během studie Bromantan předčil některá standardní antidepresiva tím, že snižoval zánětlivé markery spojené s depresí, jako jsou TNF-α a IL-6, a tím předcházel depresivnímu chování [3, 4]. To naznačuje, že Bromantan může hrát významnou roli v léčbě deprese tím, že se zaměří na zánět, který je známým faktorem tohoto onemocnění. Bromantan navíc zvyšuje spontánní pohyb a snižuje úzkost při testech na zvířatech, což naznačuje jeho potenciál v boji proti letargii související s depresí a účinně snižuje úzkost. Ve srovnání s imipraminem, běžným antidepresivem, rychle zvrátil depresivní stavy v modelech vyvolaných stresem, což svědčí o jeho rychlé reakci na depresivní příznaky [3, 4].
V jiné studii byl bromantan testován na lidech trpících neurastenií, což je stav vyznačující se chronickou únavou a slabostí související se stresem [5]. Cílem této studie bylo důsledně posoudit účinnost a bezpečnost Bromantanu jako léku proti úzkosti, zejména zdůraznit jeho schopnost zvládat úzkost, aniž by vedla k závislosti nebo abstinenčním příznakům. Pacienti hlásili významné snížení příznaků úzkosti a astenie při užívání přípravku Bromantan ve srovnání s placebem, což svědčí o jeho dvojí funkčnosti jako psychostimulantu a léku proti úzkosti [5]. To naznačuje, že přípravek Bromantan účinně snižuje příznaky úzkosti a zlepšuje celkovou pohodu pacienta bez rizika vzniku závislosti. Zajímavé je, že jeho užívání nevedlo k abstinenčním syndromům, což zdůrazňuje jeho nenarkotickou povahu [5].
Studie na zvířatech navíc ukázala, že bromantan má protiúzkostné účinky u myší BALB/c, které jsou známé svou vysokou úzkostnou reakcí, aniž by nadměrně stimuloval volní pohybovou aktivitu. To naznačuje, že Bromantan cílí specificky na příznaky úzkosti, a nabízí tak novou cestu k léčbě příznaků úzkosti zvýšením hladiny energie a snížením úzkosti bez typických nevýhod tradiční léčby [6]. V jiné studii na zvířatech dávka 50 mg/kg Bromantanu významně zvýšila hladinu dopaminu, neurotransmiteru klíčového pro regulaci nálady a kognitivní funkce [7]. To naznačuje, že Bromantan nejen posiluje přirozený mechanismus produkce dopaminu v mozku, ale také nabízí pohled na to, jak může Bromantan zmírnit příznaky deprese a úzkosti modulací dopaminergní aktivity.
V pilotní klinické studii byl bromantan podáván pacientům s psychogenní astenií, která se vyznačuje chronickou únavou a psychickým stresem. Výsledky ukázaly, že zlepšil fyzickou a psychickou energii a významně snížil úroveň úzkosti pacientů [8]. Tento dvojí účinek odlišuje Bromantan od tradičních psychostimulancií a nabízí terapeutickou výhodu tím, že řeší jak nedostatek motivace, který se často vyskytuje u deprese, tak úzkost, která může depresivní stavy doprovázet nebo zhoršovat. Schopnost Bromantanu zlepšovat celkovou psychickou pohodu a zároveň snižovat příznaky úzkosti a deprese naznačuje, že se jedná o slibného kandidáta v oblasti duševního zdraví.
Ve studii na myších samcích C57BL/6, kteří modelovali úzkostnou depresi vyvolanou zoosociálním stresem, podávání bromantanu (30 mg/kg) významně snížilo příznaky deprese [9]. Důležité je, že snížil hladiny prozánětlivých cytokinů, jako jsou IL-6, IL-17 a IL-4, které jsou spojeny s depresí, a zvrátil změny chování spojené s depresí a úzkostí, jak bylo pozorováno v testu zvýšeného křížového bludiště. Tato zlepšení byla pozorována jak po jednorázovém podání po krátkodobém stresu, tak po pětidenním režimu po dlouhodobém vystavení stresu, což zdůrazňuje potenciál Bromantanu jako účinné doplňkové terapie depresivních poruch.
Důležité je, že v rozsáhlé studii na lidech provedené ve 28 klinických centrech v Rusku, které se zúčastnilo 728 pacientů s psychoautonomním syndromem, což je stav označovaný jako astenická porucha, prokázal bromantan významnou terapeutickou účinnost [10]. Pacienti, kteří dostávali dávky Bromantanu v rozmezí 50 až 100 mg denně po dobu 28 dnů, zaznamenali výrazný antiastenický účinek již třetí den léčby, který významně přetrvával po dobu jednoho měsíce po ukončení terapie. Přípravek účinně zmírňoval příznaky ze spektra úzkosti a deprese, zlepšoval autonomní funkce, zvyšoval kvalitu spánku a celkově zlepšoval kvalitu života pacientů. Pouze u 31 účastníků studieTP3T se vyskytly mírné nežádoucí účinky a míra přerušení léčby byla nízká, bezpečnostní profil přípravku Bromantan byl velmi pozitivní, bez hlášení závažných nežádoucích účinků.
Podle klinických a EEG studií u pacientů s úzkostnými poruchami a astenií navíc bromantan působí různě v závislosti na vzorcích mozkových vln [11]. U lidí se silnými vlnami alfa, které jsou spojeny s uvolněností, ale bdělostí, působí Bromantan jako stimulant. To znamená, že se díky němu mohou lidé cítit bdělejší a zlepšuje se jim nálada. Na druhou stranu u lidí se slabými vlnami alfa, které mohou naznačovat, že jsou náchylnější k úzkosti, působí Bromantan uklidňujícím účinkem, podobně jako léky snižující úzkost. Tento zklidňující účinek se projevuje změnami jejich mozkových vln, což svědčí o snížení úzkosti. Způsob, jakým přípravek Bromantan působí, může v podstatě záviset na jedinečných vzorcích mozkových vln, což z něj činí optimální přístup k pomoci při úzkosti a pocitech nadměrné únavy.
Studie o bromantanu ukázala slibné výsledky v boji proti duševnímu vyčerpání bez škodlivých vedlejších účinků, a to i při jednorázové dávce 100 mg [12]. Toto zjištění naznačuje, že Bromantan (Ladasten) je bezpečný způsob, jak se vypořádat s duševním vyčerpáním, což je užitečné zejména pro lidi, kteří se snadno cítí zahlceni stresem. Důležité je, že studie zjistila, že lépe působí u lidí, kteří jsou na stres citlivější, což svědčí o jeho účinnosti při zvyšování duševní ostrosti a schopnosti zvládat stres. To znamená, že Bromantan může být významným pomocníkem při léčbě únavy spojené se stresem, a dokonce může zlepšit soustředění a náladu v práci i v každodenním životě u těch, kteří se se stresem vyrovnávají obtížně.
Úloha bromantanu při zlepšování nálady a dopaminu
Bromantan hraje významnou roli při zlepšování nálady a kognitivních funkcí tím, že působí na dopaminový systém v mozku. Ve studii podávání bromantanu potkanům v dávce 50 mg/kg významně zlepšilo dopamin v mozkových oblastech. Kromě toho zvýšil hladiny serotoninu a jeho metabolitu v prefrontální kůře mozku a dalších oblastech, což naznačuje, že může zlepšovat náladu a zvyšovat kognitivní schopnosti [13]. Jedinečný účinek bromantanu na syntézu dopaminu navíc podtrhuje jeho potenciál přínosu pro zdraví mozku. Studie na potkanech ukázaly, že bromantan zvyšuje aktivitu enzymů nezbytných pro tvorbu dopaminu, což naznačuje jeho schopnost pozitivně zlepšovat mozkové funkce i náladu [14].
Důležité je, že ve studii na zvířatech podávání bromantanu potkanům v dávce 50 mg/kg významně zvýšilo koncentraci dopaminu [7]. Krátce po podání způsobuje bromantan zvýšení uvolňování dopaminu spolu se zvýšením L-DOPA, který je potřebný pro tvorbu dopaminu. To naznačuje, že Bromantan pomáhá aktivovat geny podílející se na produkci dopaminu. Konkrétně podporuje produkci určitých enzymů, tyrosinhydroxylázy (TH) a DOPA-dekarboxylázy (DDC), které jsou klíčové v procesu tvorby dopaminu. Tento účinek bromantanu v podstatě pomáhá spustit přirozenou produkci dopaminu v těle [7, 14].
Ve studii zkoumající účinky bromantanu na mozek vědci zjistili, že zvláštním způsobem zvyšuje hladinu dopaminu. Na rozdíl od jiného léku, afobazolu, který působí především na serotonin a zabraňuje odbourávání dopaminu, se Bromantan zaměřuje na zvýšení produkce dopaminu. Dělá to tak, že v různých částech mozku zvyšuje hladinu L-DOPA, která je pro produkci dopaminu potřebná. To naznačuje, že Bromantan pomáhá aktivovat proces tvorby dopaminu. Bromantan navíc mění způsob metabolismu (látkové výměny) dopaminu v určitých oblastech mozku, což může být prospěšné pro osoby s poruchami spojenými s dysregulací dopaminu, jako jsou poruchy nálady nebo některé pohybové poruchy [15]. Jiná studie navíc zjistila, že bromantan má jedinečnou schopnost zvýšit syntézu a uvolňování dopaminu v jedné části mozku, aniž by zasahoval do hladiny serotoninu. Dokázal také zpomalit zpětné vstřebávání dopaminu do mozkových buněk, čímž potenciálně zvýšil jeho dostupnost, ale neměl stejný účinek na serotonin. To naznačuje, že bromantan je obzvláště dobrý ve zlepšování funkcí souvisejících s dopaminem, aniž by zasahoval do serotoninu, což z něj činí dobrou volbu pro léčbu problémů spojených s nerovnováhou dopaminu [16].
Nežádoucí účinky a abstinenční syndrom bromantanu
Bromantan se od ostatních dopaminergních stimulancií liší především absencí typických nežádoucích účinků, jako je výrazný pokles hladiny dopaminu nebo abstinenční příznaky po ukončení léčby. Na rozdíl od typických stimulancií, která mohou vést k závislosti nebo snížení přirozené produkce dopaminu po vysazení, přípravek Bromantan prokazatelně zachovává své výhody, aniž by vyvolával tyto negativní účinky. Studie [1] [5, 6] [10] zdůrazňují jeho jedinečný dvojí účinek jako psychostimulantu a léku proti úzkosti, který účinně zvládá stavy, aniž by vedl k závislosti nebo abstinenčním příznakům. Tento jedinečný bezpečnostní profil podtrhuje absence "abstinenčního syndromu" [5] [6], což naznačuje, že bromantan podporuje mozkové funkce způsobem, který nenarušuje přirozené dopaminergní regulační mechanismy organismu. To naznačuje, že Bromantan může zvyšovat hladiny dopaminu způsobem, který podporuje přirozenou funkci mozku, aniž by vedl k závislosti nebo výraznému poklesu nálady a motivace po léčbě. V důsledku toho mohou pacienti vysadit přípravek Bromantan bez rizika poklesu, který je často pozorován u jiných psychotropních léků, což z něj činí bezpečnější a udržitelnější možnost dlouhodobé léčby různých stavů. Lidé užívající bromantan obvykle reagují velmi dobře a nemají žádné vedlejší účinky. Velmi vzácně se však objevují nežádoucí účinky v podobě bolestí hlavy, závratí a otupělosti. Tyto účinky pominou, jakmile se lék přestane užívat.
Dávkování přípravku Bromantan
Ve studiích na lidech, zejména u pacientů s onemocněním, jako je neurastenie, které se vyznačuje chronickou únavou a slabostí často spojenou se stresem, byl bromantan podáván v denní dávce 50 až 100 mg po dobu 28 dnů. Tato dávka vykazovala významné terapeutické účinky, přičemž pacienti zaznamenali výrazné zlepšení svého stavu od třetího dne léčby a tyto účinky přetrvávaly ještě jeden měsíc po ukončení léčby [10, 12].
Předávkování bromantanem
Pokud jde o předávkování bromantanem, to může vést k různým účinkům, jak ukázala studie, v níž byly potkanům podávány různé dávky léčiva [17]. Při přijatelných dávkách (30-300 mg/kg) působil bromantan jako stimulant, zvyšoval úroveň aktivity potkanů a snižoval jejich citlivost na bolest. Při mnohem vyšších dávkách (600-9 600 mg/kg) však došlo k opaku: potkani byli méně aktivní, jejich spontánní pohyby se snížily, a přestože byli méně citliví na bolest, zvýšila se jejich citlivost na dotek a reakce na jiné podněty.
Zajímavou fyzickou reakcí na všechny dávky bylo rozšíření zornic a při extrémně vysokých dávkách (nad 10 g/kg) začala potkanům klesat víčka. Velmi vysoké dávky také ovlivnily jejich dýchání, které se prohloubilo a zrychlilo, podobně jako specifický vzorec známý jako Kussmaulovo dýchání, a u některých způsobily zvracení, průjem a zvýšené močení. Téměř při všech testovaných dávkách došlo také k mírnému poklesu tělesné teploty [17].
Souhrn
Bromantan má dvojí vlastnosti - je psychostimulantem a lékem proti úzkosti, a proto je účinný při léčbě stavů charakterizovaných chronickou únavou a psychickými potížemi, jak bylo zjištěno ve studiích na pacientech s neurastenií. Jeho schopnost významně snižovat příznaky úzkosti a deprese, aniž by vedla k závislosti nebo abstinenčním příznakům, představuje významný pokrok v možnostech léčby těchto stavů. Mechanismus účinku přípravku Bromantan spočívá ve zvýšení přirozené produkce dopaminu v mozku stimulací aktivity enzymů klíčových pro syntézu dopaminu, jako je tyrosinhydroxyláza (TH) a DOPA-dekarboxyláza (DDC), aniž by přímo interagoval s dopaminovými receptory. Tento nenápadný, ale účinný způsob zvyšování hladiny dopaminu vede ke zlepšení nálady a kognitivních funkcí bez rizika vzniku závislosti nebo abstinenčních příznaků, což z něj činí slibnou možnost léčby stavů, jako jsou deprese a úzkost. Vyniká svou jedinečnou schopností stimulovat dopamin v mozku bez typických vedlejších účinků, které se vyskytují u jiných dopaminových stimulátorů, jako je pokles hladiny dopaminu po ukončení léčby. Na rozdíl od tradičních stimulancií, která mohou vyčerpat zásoby dopaminu, což vede k závislosti a abstinenčním příznakům, nabízí Bromantan jiný přístup. Celkově lze říci, že jedinečné farmakologické vlastnosti přípravku Bromantan a jeho role v regulaci dopaminu zdůrazňují jeho potenciál jako prospěšné léčby široké škály neurologických a psychologických stavů, a to bez typických nevýhod spojených s tradičními dopaminovými stimulanty.
Odmítnutí odpovědnosti
Tento článek je napsán za účelem osvěty a zvýšení povědomí o diskutované látce. Je důležité si uvědomit, že diskutovaná látka je látka, nikoli konkrétní výrobek. Informace obsažené v textu vycházejí z dostupných vědeckých studií a nejsou určeny jako lékařské doporučení nebo propagace samoléčby. Čtenáři se doporučuje, aby veškerá rozhodnutí týkající se zdraví a léčby konzultoval s kvalifikovaným zdravotnickým pracovníkem.
Odkazy
1. Oliynyk, Sergiy a Seikwan Oh. "Farmakologie aktoprotektorů: praktické využití pro zlepšení duševní a fyzické výkonnosti." Biomolekuly a terapie 20.5 (2012): 446. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3762282/
2. Morozov, I. S., Klimova, N. V., Sergeeva, S. A., Ivanova, I. A., Barchukov, V. G., Kovalev, G. I., ... & Avdiunina, N. I. (1999). Deriváty adamantanu zvyšující odolnost organismu vůči mimořádným událostem. Vestnik Rossiiskoi Akademii Meditsinskikh Nauk, (3), 28-32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10222828/
3. A. V. Tallerova; L. P. Kovalenko; A. D. Durnev; S. B. Seredenin. (2011). Vliv ladastenu na obsah cytokinových markerů zánětu a chování myší s experimentálním syndromem podobným depresi. , 152(1), 58-60. doi:10.1007/s10517-011-1453-2 https://www.bothonce.com/10.1007/s10517-011-1453-2
4. Tallerova, A. V.; Kovalenko, L. P.; Kuznetsova, O. S.; Durnev, A. D.; Seredenin, S. B. . (2014). Korekční účinek ladastenu na změny v subpopulačním složení T lymfocytů u myší C57Bl/6 na experimentálním modelu úzkostně depresivního stavu. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 156(3), 335-337. doi:10.1007/s10517-014-2343-1 https://www.bothonce.com/10.1007/s10517-014-2343-1
5. Neznamov, G. G., Siuniakov, S. A., Teleshova, S. E., Chumakov, D. V., Reutova, M. A., Siuniakov, T. S., ... & Grishin, S. A. (2009). Ladasten, nový lék s psychostimulačními a anxiolytickými účinky v léčbě neurastenie (výsledky srovnávací klinické studie s placebem). Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii Imeni SS Korsakova, 109(5), 20-26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19491814/
6. M. N. Levin. (2005). Psychotropní účinky sidnokarbu a ladastenu u inbredních myší s rozdílnou reakcí na emoční stres. , 139(3), 337-339. doi:10.1007/s10517-005-0288-0 https://www.bothonce.com/10.1007/s10517-005-0288-0
7. Vakhitova, I.uV., Iamidanov, R. S., & Seredinin, S. B. (2004). Ladasten indutsiruet ékspressiiu genov, reguliruiushchikh biosintez dofamina v razlichnykh strukturakh mozga krys [Ladasten indukuje expresi genů regulujících biosyntézu dopaminu v různých strukturách mozku potkana]. Experimental'naia i klinicheskaia farmakologiia, 67(4), 7-11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15500036/
8. Siuniakov, S. A., Grishin, S. A., Teleshova, E. S., Neznamov, G. G., & Seredenin, S. B. (2006). Experimental'naia i klinicheskaia farmakologiia, 69(4), 10-15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16995430/
9. Tallerova, A. V., Kovalenko, L. P., Durnev, A. D., & Seredenin, S. B. (2011). Vliv antiastenického léku ladasten na hladinu cytokinů a chování v experimentálním modelu úzkostné deprese u myších samců C57BL/6. Experimental'naia i Klinicheskaia Farmakologiia, 74(11), 3-5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22288152/
10. Voznesenskaia, T. G., Fokina, N. M., & Iakhno, N. N. (2010). Léčba astenických poruch u pacientů s psychoautonomním syndromem: výsledky multicentrické studie účinnosti a bezpečnosti ladastenu. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii imeni SS Korsakova, 110(5 Pt 1), 17-26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21322821/
11. Neznamov, G. G., Bochkarev, V. K., Siuniakov, S. A., & Grishin, S. A. (2008). Charakteristika ladastenového efektu u pacientů s neurastenií s různými eeg parametry. Experimental'naia i Klinicheskaia Farmakologiia, 71(4), 18-25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18819436/
12. Bogdan, N. G., Kolotilinskaia, N. V., Iarkova, M. A., Nadorov, S. A., Badyshtov, B. A., & Seredenin, S. B. (2009). Vliv ladastenu na psychofyziologické parametry zdravých dobrovolníků. Experimental'naia i Klinicheskaia Farmakologiia, 72(3), 3-9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19642584/
13. Kudrin, V. S., Sergeeva, S. A., Krasnykh, L. M., Miroshnichenko, I. I., Grekhova, T. V., & Gaĭnetdinov, R. R. (1995). Vliv bromantanu na dopaminergní a serotoninergní systém mozku potkana. Experimentální a klinická farmakologie, 58(4), 8-11. https://europepmc.org/article/med/7580761
14 Mikhaylova, M., Vakhitova, J. V., Yamidanov, R. S., Salimgareeva, M. K., Seredenin, S. B., & Behnisch, T. (2007). Účinky ladastenu na dopaminergní neurotransmisi a hipokampální synaptickou plasticitu u potkanů. Neurofarmakologie, 53(5), 601-608. https://www.bothonce.com/10.1016/j.neuropharm.2007.07.001
15. Davydova, A. I., Klodt, P. M., Kudrin, V. S., Kuznetsova, E. A., & Narkevich, V. B. (2010). Neurochemické studium účinků nových anxiolytik afobazolu a ladastenu na syntézu a metabolismus monoaminů a jejich metabolitů v mozkových strukturách potkana wistara na modelu blokády syntézy monoaminů vyvolané inhibitorem dekarboxylázy aromatických aminokyselin NSD-1015. Experimental'naia i Klinicheskaia Farmakologiia, 73(3), 2-6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20408420/
16. Zimin, I. A., Abaimov, D. A., Budygin, E. A., IuA, Z., & Kovalev, G. I. (2010). Úloha mozkových dopaminergních a serotoninergních systémů v psychofarmakologických účincích ladastenu a sydnokarbu. Experimental'naia i Klinicheskaia Farmakologiia, 73(2), 2-5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20369592/
17. Iezhitsa, I. N., Spasov, A. A., Bugaeva, L. I., & Morozov, I. S. (2002). Toxický účinek jednorázového ošetření bromantanem na neurologický stav pokusných zvířat. Bulletin experimentální biologie a medicíny, 133(4), 380-383. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12124651/